FASE GASOSA?
Material actiu: Sorafenib
Quan ATH: L01XE05
CCF: Medicament contra el càncer. Ингибитор протеинтирозинкиназы
ICD-10 codis (testimoni): (C) UN 22.0, C64
Quan CSF: 22.06
Fabricant: Bayer HealthCare AG (Alemanya)
Forma de dosificació, composició i embalatge
Píndoles, Cinema-revestit del color vermell, rodó, lenticular, с одной стороны таблетки выдавлен логотип компании, amb un altre – цифра “200”.
| 1 llengüeta. | |
| сорафениба тозилат | 274 mg, |
| что соответствует содержанию сорафениба | 200 mg |
Excipients: cel·lulosa microcristal·lina, Croscarmelosa de sodi, gipromelloza (5 cP, 15 cP), estearat de magnesi, lauril sòdic.
La composició de la closca: gipromelloza, Macrogol 3350, Diòxid de titani, vermell d'òxid de ferro.
28 Ordinador personal. – ampolles (4) – paquets de cartró.
Accions farmacològiques
Medicament contra el càncer. Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.
Veient, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (с-CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT-3, DRET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Es creu, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке и почечно-клеточном раке у человека.
Farmacocinètica
Absorció
После приема препарата внутрь средняя относительная биодоступность составляет 38-49%. Cmàx сорафениба в плазме достигается примерно через 3 h després de l'administració. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом препарата натощак.
При назначении препарата внутрь в дозах, superior 400 mg 2 vegades / dia, средние Cmàx иAUC увеличиваются не пропорционально.
Distribució
Прием повторных доз сорафениба в течение 7 дней приводил к 2.5 -7-кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.
Css сорафениба в плазме крови достигаются в течение 7 d, отношение Cmàx к Cmin és menys que 2.
La unió a les proteïnes plasmàtiques – 99.5%.
Metabolisme i excreció
Метаболизм сорафениба осуществляется, principalment, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования, опосредованного UGT1A9.
При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70-85%. Identificirovano 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба – пиридин N-оксид обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9-16%.
После приема внутрь сорафениба в дозе 100 mg per 14 дней выводится 96% de la dosi imposades, 77% excretada en la femta, 19% – с мочой в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, en una quantitat 51% от назначенной дозы, определяется в кале.
T1/2 сорафениба составляет приблизительно 25-48 no.
Farmacocinètica en situacions clíniques especials
Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.
Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.
Фармакокинетику сорафениба изучали после назначения препарата в однократной дозе 400 мг у больных с нормальной функцией почек и у больных с почечной недостаточностью легкой (CC 50-80 ml / min), средней (KK des 30 a < 50 ml / min) и тяжелой (CC < 30 ml / min) graus, не нуждающихся в диализе. Влияние нарушения функции почек на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой, moderada i greu, no
que requereixen hemodiàlisi, необходимость в снижении дозы отсутствует.
Сорафениб выводится, principalment, печенью. У больных с легкими (класс А по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелыми (classe B segons classificació Child-Pugh) violacions del fetge, фармакокинетические параметры сорафениба были таким же, как у больных с нормальной функцией печени. У больных с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика сорафениба не изучена.
Testimoni
— метастатический почечно-клеточный рак;
— печеночно-клеточный рак.
Règim de dosificació
Рекомендуемая суточная доза сорафениба составляет 800 mg (4 llengüeta. per 200 mg). Суточная доза назначается в 2 admissió (2 llengüeta. 2 vegades / dia), либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. Таблетки проглатывают, amb un got d'aigua.
Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия.
Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба. При необходимости доза сорафениба может быть снижена до 400 mg 1 temps / dia.
Рекомендации по снижению дозы сорафениба при развитии кожной токсичности
| Episodis | Рекомендации по коррекции доз сорафениба |
| 1 степень кожной токсичности entumiment, disestèsia, parestèsia, безболезненная отечность, эритема или ощущение дискомфорта в руках или ногах, которые не препятствуют нормальной активности пациента | |
| Любой по счету | Лечение продолжают с применением местной симптоматической терапии |
| 2 степень кожной токсичности эритема и отечность рук или ног, сопровождающиеся болью и/или ощущение дискомфорта, которые ограничивают нормальную активность пациента | |
| При первом возникновении | Лечение продолжают с использованием Нексавара® в сниженной дозе (400 мг/сут на 28 dia) и с применением местной симптоматической терапии. В случае отсутствия улучшения в течение 7 дней см. baix. Если после снижения дозы уровень токсичности возвращается к 0-1 graus, mitjançant 28 дней дозу сорафениба увеличивают до полной дозы |
| Отсутствие уменьшения интенсивности кожной симптоматики в течение 7 dia | Приостановить терапию Нексаваром® fins, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1-й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара® a 400 mg / dia |
| 2-й или 3-й эпизод развития кожной токсичности | Приостановить терапию Нексаваром® fins, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1-й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара® a 400 mg / dia |
| При 4-м эпизоде развития кожной токсичности | Терапию Нексаваром® suspendre. Решение об отмене терапии сорафенибом должно быть основано на клинической оценке состояния больного и его предпочтениях |
| 3 степень кожной токсичности влажная десквамация, ulceració, Ampolles, выраженная боль в руках или ногах, выраженный дискомфорт, не позволяющие пациенту выполнять свои профессиональные обязанности или обслуживать себя | |
| При первом возникновении | Приостановить терапию Нексаваром® en 7 или более дней (fins, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 toxicitat). Немедленно назначить местную симптоматическую терапию. При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара® a 400 mg / dia. Если после снижения дозы уровень токсичности возвращается к 0-1 graus, mitjançant 28 дней дозу сорафениба увеличивают до полной дозы |
| При 2-м эпизоде развития кожной токсичности | Приостановить терапию Нексаваром® en 7 или более дней (fins, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1 toxicitat). Немедленно назначить местную симптоматическую терапию. При возобновлении терапии снизить дозу Нексавара® a 400 mg / dia |
| При 3-м эпизоде развития кожной токсичности | Терапию Нексаваром® suspendre. Решение об отмене терапии сорафенибом должно быть основано на клинической оценке состояния больного и его предпочтениях |
Коррекции дозы в зависимости от l'edat del pacient (major 65 anys), пола или массы тела не требуется.
En больных с нарушением функции печени классов А и В по классификации Чайлд-Пью no es requereix dosis de correcció. Использование сорафениба у больных с нарушением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью desconegut.
En lleuger, умеренных или тяжелых нарушениях функции почек (без гемодиализа) коррекции дозы сорафениба не требуется. Использование сорафениба у pacients, hemodiàlisi, desconegut.
У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.
Efecte col·lateral
Determinació de la freqüència de reaccions adverses: A Quin (≥1 / 10), sovint (от ≥1/100 до <1/10), algunes vegades (от ≥1/1000 до <1/100).
Des del sistema hematopoètic: A Quin – limfopènia; sovint – leucopènia, neutropènia, anèmia, trombocitopènia.
Sistema cardiovascular: A Quin – sagnia (inclòs. sagnat del tracte gastrointestinal, дыхательных путей и кровоизлияние в головной мозг), augment de la pressió arterial; sovint – enrogiment; algunes vegades – crisi hipertensiva, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда, insuficiència cardíaca congestiva.
El sistema respiratori: sovint – ronquera; algunes vegades – rinorrea.
Reaccions dermatològiques: A Quin – erupció cutània, alopècia, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эritema, picor; sovint – dermatitis exfoliativa, acne, xerosi, descamació de la pell; algunes vegades – foliculitis, èczema, eritema multiforme, кератоакантома/плоскоклеточная карцинома кожи.
A la part del sistema digestiu: A Quin – diarrea, nàusea, vòmits, mal de panxa; sovint – estomatitis, сухость слизистой ротовой полости, глоссодиния, dispèpsia, disfàgia, anorèxia, restrenyiment; algunes vegades – reflux hastroэzofahealnыy, gastritis, pancreatitis, прободение ЖКТ, recaptació cium (incloent icterícia), colecistitis, kholangit.
Des del sistema nerviós: sovint – neuropatia sensorial perifèrica, обратимый энцефалопатический синдром, depressió.
Per part de l'òrgan de l'audició: sovint – tinnitus.
A la part del sistema múscul-esquelètic: sovint – artràlgia, miàlgia.
Des del sistema urinari: sovint – fallada renal.
Со стороны репродуктивной функции: sovint – disfunció erèctil; algunes vegades – ginecomàstia.
Per part del sistema endocrí: algunes vegades – gipotireoz.
Reaccions al·lèrgiques: algunes vegades – reaccions cutànies, urticària.
A partir dels paràmetres de laboratori: A Quin – gipofosfatemiя, увеличение уровня липазы и амилазы; sovint – транзиторное повышение уровня трансаминаз (ACT, OR); algunes vegades – degidratatsiya, giponatriemiya, транзиторное повышение активности ЩФ, повышение MHO и уровня протромбина.
Un altre: A Quin – fatiga, болевой синдром различной локализации (inclòs. боль в ротовой полости, dolor abdominal, боль в области опухоли, mal de cap, dolor a les extremitats); sovint – astènia, símptomes similars a la grip, febre, pèrdua de pes; algunes vegades – Adhesió d'infeccions secundàries.
Contraindicacions
- Embaràs;
- Lactància (alletament);
- L'edat dels nens (eficàcia i seguretat no s'han establert);
— повышенная чувствительность к сорафенибу или к любому другому компоненту препарата.
D' precaució следует назначать препарат при кожных заболеваниях, amb hipertensió, при повышенной кровоточивости или кровотечениях в анамнезе, при нестабильной стенокардии, перенесенном инфаркте миокарда, одновременно с иринотеканом и доцетакселом.
Embaràs i lactància
Исследования по применению сорафениба у беременных женщин не проводились.
Следует избегать наступления беременности в период лечения сорафенибом. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Les dones en edat reproductiva должны быть проинформированы о потенциальной опасности сорафениба для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность.
Desconegut, выделяется ли сорафениб с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения сорафенибом.
A estudis experimentals на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. Esperat, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов.
Precaucions
Лечение сорафенибом следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Во время терапии сорафенибом необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты).
Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1 i 2 степени тяжести и проявлялись, principalment, durant la primera 6 setmanes de tractament. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы сорафениба или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию сорафенибом отменяют.
Pacients, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения сорафенибом следует регулярно контролировать АД и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом.
Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения сорафенибом. При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение MHO. При совместном назначении варфарина и сорафениба необходимо регулярное определение протромбинового времени, MHO, клинических признаков кровоточивости.
В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии сорафенибом с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии сорафенибом после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.
При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию сорафенибом.
Прободение ЖКТ встречается нечасто и описано менее чем у 1% pacients, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения ЖКТ лечение сорафенибом следует отменить.
Нет никаких данных о лечении сорафенибом больных с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Поскольку сорафениб выводится главным образом печенью, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата.
С осторожностью назначают сорафениб вместе с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (per exemple,, иринотекан).
Utilització a Pediatria
Безопасность и эффективность назначения сорафениба у детей не установлена.
Sobredosi
В случае передозировки возможно усиление нежелательных явлений, особенно диареи и кожных реакций.
Tractament: teràpia simptomàtica. Антидот к сорафенибу не известен.
Interaccions Amb La Drogues
Preparatius, индуцирующие активность CYP3A4 (per exemple,, rifampicina, fenitoïna, Carbamazepina, fenobarbital, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя), могут увеличивать метаболизм сорафениба и, així, снижать его концентрацию в организме.
Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие сорафениба с ингибиторами изофермента CYP3A4 маловероятно.
Одновременный прием сорафениба и варфарина (субстрат CYP2C9) не приводил к изменению средних значений протромбинового времени и MHO по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение MHO у всех пациентов, получающих сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.
Сорафениб не ингибирует и не индуцирует изоферменты системы цитохрома Р450.
Сорафениб не влияет на фармакокинетику гемцитабина и оксалиплатина.
Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению Cmàx доксорубицина в плазме крови на 21%.
При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение Cmàx SN-38 и иринотекана в плазме крови на 67-120% и на 26-42% respectivament. Клиническое значение данных наблюдений не известно.
При совместном назначении доцетаксела и сорафениба отмечалось увеличение AUC доцетаксела на 36-80% i augmentar Cmàx доцетаксела на 16-32% (данную комбинацию следует применять с осторожностью).
Condicions de subministrament de les farmàcies
El fàrmac es distribueix sota la prescripció.
Condicions i termes
El medicament s'ha de mantenir fora de l'abast dels nens igual o superior a 25 ° C. Durada – 2.5 any.
