Anèmia hemolítica hereditària, associada a una deteriorada activitat dels enzims de glòbuls vermells

A principis dels anys quaranta del segle passat, a la literatura aparegueren descripcions separades de casos d’anèmia hemolítica hereditària., sense bàsics, característica (com es pensava en aquell moment) senyal d’això malalties: microsfrocitosi. S’anomenen aquestes anèmies no esferrocítica. Els seus principals criteris eren l’absència d’un canvi en la forma de glòbuls vermells, alguna tendència a augmentar el diàmetre dels glòbuls vermells, la seva resistència osmòtica normal o augmentada, falta d'efecte o efecte esplenectomia incomplet, tipus d’herència recessiva.

Es va establir més, que una part significativa de l'anomenada anèmia hemolítica no esferròcida hereditària està associada a la patologia dels enzims dels glòbuls vermells. En altres pacients d’aquest grup, sobretot en individus, en eritròcits dels quals, amb un color especial, es van revelar inclusions - Cossos de Heinz, a continuació, es van descobrir diverses variants d’hemoglobina inestable anormal.

Etiologia i patogènia

La manca d’activitat d’enzims de glòbuls vermells pot provocar una interrupció de la producció d’ATP en ells, què, Successivament, condueix a una violació de la composició iònica dels glòbuls vermells i a reduir la vida útil. En altres casos, una violació de l’activitat dels enzims fa que la insuficient capacitat dels glòbuls vermells de suportar els efectes oxidants sobre ells., la conseqüència és l’oxidació de l’hemoglobina i la formació de peròxids d’àcids grassos insaturats de la membrana de l’eritròcit i la mort aguda de glòbuls vermells.. A més, una causa de l’augment d’hemòlisi dels glòbuls vermells pot ser una violació de l’activitat dels enzims, implicats en el metabolisme de l’ATP.

Actualment, més que 20 reaccions en el metabolisme dels glòbuls vermells, el bloqueig del qual redueix la seva esperança de vida.

Desglossament de glucosa en sang vermella realitzada principalment per glicòlisi. Una molècula de glucosa es descompon en dues molècules d’àcid làctic (lactat) sense utilitzar oxigen molecular. En el metabolisme dels glòbuls vermells, a diferència del metabolisme de la majoria dels altres teixits, no hi ha cicle d’àcids tricarboxílics (Krebs) i fosforilació oxidativa, en què la glucosa es descompon a diòxid de carboni i aigua. En altres teixits 95 % l’energia en forma d’ATP es forma només en el cicle d’àcids tricarboxílics 5 % l’energia dóna glicòlisi. En els glòbuls vermells, la glicòlisi és l’única font d’energia..

El procés de glicòlisi consisteix en una sèrie de reaccions seqüencials. Sota la influència de l’hexokinasa, es forma un èster de glucosa: la glucosa-6-fosfat.

Èster de fòsfor de fructosa: la fructosa-6-fosfat es forma amb hexafosfomerasa, i, després, amb la participació de 6-fosfofructocinasa - fructosa èster difosfor - fructosa-1,6-difosfat.

Dues molècules d'ATP necessàries per convertir la glucosa en 1,6-difosfat de fructosa, però no es sintetitza una sola molècula ATP en aquesta fase. Sota la influència de l'enzim aldolasa, la fructosa-1,6-difosfat es divideix en dues molècules de triosofosfat. Es forma el fosfat de Dioxyacetona i el gliceraldehid-3-fosfat.. Amb la participació de la triosofosfatisomerasa, el gliceraldehid-3-fosfat es forma a partir del fosfat de la dioxiacetona. El gliceraldehid-Z-fosfat s’oxida, i en presència de fosfat inorgànic, es sintetitza l’àcid 1,3-difosfoglicèric. Aquesta reacció es catalitza per gliceraldehid fosfat deshidrogenasa.

El següent pas és l’educació. 3- àcid fosfoglicèric utilitzant l’enzim fosfoglicèrat cinasa i ATP. La segona molècula d’ATP es sintetitza durant la formació de piruvat a partir del fosfenolpiuvat sota la influència del piruvat quinasa. Així, es consumeixen dues molècules d’ATP, i es formen quatre, ja que de cada molècula de glucosa sorgeixen dues molècules de piruvat. Aquesta petita quantitat d’energia manté l’equilibri normal d’ions dels glòbuls vermells..

La glicòlisi acaba amb la reducció del piruvat a lactat, que penetra a la membrana de l’eritròcit i es crema en el cicle d’àcids tricarboxílics en altres teixits. Als glòbuls vermells, a diferència d'altres teixits, es forma una gran quantitat d'àcid 2,3-difosfoglicèric durant la glicòlisi, la connexió amb les cadenes β de la globina i necessària per a l’alliberament d’oxigen als teixits com a resultat d’una disminució de l’afinitat de l’hemoglobina per l’oxigen.

La segona forma d’aturar la glucosa en els glòbuls vermells És el cicle de fosfat pentós, durant la qual es forma una forma reduïda del coenzim NADP al glòbul vermell, necessaris per restaurar el glutatió. Reducció del glutatió en els glòbuls vermells: la substància principal, anti-oxidant. L’hidrogen actiu del grup sulfhidril del glutatió s’utilitza per neutralitzar els peròxids., format a la membrana i violant la seva integritat,

Actualment descrit trastorns hereditaris de l'activitat dels enzims de la glicòlisi - hexokinasa, hefofosfatisomerasa fosfofructocinasa, triosofosfatisomerasa, gliceraldehid fosfat deshidrogenasa, 2,3-difosfogliceromutasa, 3-fosfoglicerrats cinases, piruetes.

Tots aquests trastorns són molt rars.. Fins i tot deficiència de piruvat quinasa, més comú, que la resta, descrit en una mica més 200 casos.

Entre Trastorns de l'activitat dels enzims del cicle de fosfat de pentosa La deficiència de glucosa-6-fosfat deshidrogenasa és la més important. Aquest defecte dels glòbuls vermells és l’anormalitat hereditària més comuna.. Una deficiència molt menys freqüent d’activitat de 6-fosfogluconat deshidrogenasa.

Des Trastorns de l'activitat dels enzims del sistema de glutatió Es descriu una deficiència de glutatió reductasa i de glutatió peroxidasa.

Es coneixen diversos defectes enzimàtics del sistema de metabolisme de nucleòtids.: adenilat quinasa, adenosina trifosfatasa i nucleimida pirimidina-5-nucleòtid. Aquestes violacions són extremadament rares..

En la patogènesi de l’anèmia, associada a una deficiència en l’activitat dels enzims de glicòlisi, el principal paper el juga la violació de la producció d'energia, com a resultat, canvia la composició iònica dels glòbuls vermells, redueix la seva vida útil. La destrucció dels glòbuls vermells es realitza principalment per macròfags intracel·lulars de la melsa i fetge.

En cas de violació de l’activitat dels enzims del cicle fosfat de pentosa, La destrucció dels sistemes de glutatió dels glòbuls vermells està associada a la peroxidació de la membrana i es produeix sovint quan s’exposa a agents oxidants (drogues), normalment al llit vascular. De vegades, amb aquests trastorns enzimàtics, es produeix la destrucció intracel·lular dels glòbuls vermells., indistinguible per quadre clínic per hemòlisi en anèmia, associada a una deficiència d’enzims de glicòlisi.

Manifestacions clíniques d’anèmia hemolítica amb una deficiència d’enzims de glicòlisi

Les manifestacions clíniques de l’anèmia hemolítica amb una deficiència d’enzims de glicòlisi poden ser diverses: des de severes a asimptomàtiques. En la majoria dels casos, és impossible distingir una deficiència enzimàtica d’una altra segons les manifestacions clíniques..

En la majoria dels pacients, s’observa anèmia hemolítica lleu amb una disminució constant de l’hemoglobina fins a 5.59–6.83 mmol / l (90-110 g / l) i crisis hemolítiques periòdiques en aquest context durant la infecció o l’embaràs. En alguns pacients, el contingut d’hemoglobina no disminueix mai i la malaltia es manifesta només amb una petita escleròtica icterica. La icterícia marcada és molt menys freqüent..

La melsa augmenta en la majoria dels pacients, de vegades pràcticament. La mida normal de la melsa no exclou la presència d’anèmia hemolítica, associada a una deteriorada activitat enzimàtica. En alguns pacients, el fetge augmenta.

Es descriu casos aïllats de deficiència hereditària de l’activitat de la fosfatisomerasa de glucosa, triosofosfatisomerasa acompanyada d’anèmia hemolítica severa. Amb una deficiència d’activitat de fosfofructocinasa, hexokinasa, 3-anèmia hemolítica de fosfliclicat cinasa generalment no severa. En les activitats amb dèficit piruvat, 2,3-difosfogliceromutasa, gliceraldehidrofosfat deshidrogenasa, juntament amb l'absència de manifestacions clíniques, es poden observar formes molt severes del defecte enzimàtic dels glòbuls vermells.

Potser una combinació d’una deficiència en l’activitat dels enzims dels glòbuls vermells amb altres lesions hereditàries, per exemple amb la síndrome miastènica, associada a una deteriorada activitat enzimàtica, implicats en la ruptura del glicogen muscular, amb ictiosi, etc.. Amb una deficiència d’activitat d’hexokinasa, Es va observar un leuc trifosfatisomerasa, a més de l'anèmia- i trombocitopènia.

Amb una deficiència d’activitat de glucosa-6-fosfat deshidrogenasa, 6-fosfogluconat deshidrogenasa, el glutatió reductasa és l'anèmia hemolítica més freqüent observada, relacionat amb les drogues. Una deficiència d’aquests enzims pot provocar el quadre clínic de l’anèmia hemolítica constant., no difereix en les seves manifestacions i paràmetres hematològics de l'anèmia hemolítica, associada a una deficiència en l’activitat dels enzims de glicòlisi. Al mateix temps, s’observa icterícia, esplenomegàlia, anèmia moderada persistent.

Una característica característica de la deficiència en l'activitat de pirimidina-nucleotidasa és una pronunciada punció basofílica de glòbuls vermells en anèmia lleu. Mida lleugerament engrandida.

Indicadors de laboratori d’anèmia hemolítica amb una deficiència d’enzims de glicòlisi

Quadre de sang depèn de les manifestacions clíniques de la malaltia. L’hemoglobina i els glòbuls vermells poden ser normals, De vegades s’observa anèmia severa (Hb 2,48-3,72 mmol / L, o 40-60 g / l). Índex de color propera a la unitat, la concentració mitjana d’hemoglobina en els glòbuls vermells s’acosta a la normalitat.

Morfologia d’eritròcits pot ser diferent: des de microscoprocitosi lleu a macrocitosi. Sovint es troba l'anisocitosi pronunciada., poiquilocitosis eren, policromàsia d’eritròcits. En moltes formes d’anèmia, es determina l’orientació dels glòbuls vermells., a vegades s’observa la seva punció basòfila. Amb una deficiència d’activitat de la 3-fosfoglicerocinasa, es detecten glòbuls vermells amb un extrem ondulat i sortides en forma d’ull., Corpuscles Jolly, amb deficiència d’activitat piruvat quinasa - glòbuls vermells heterogenis. Els macròcits més característics, microsfocits únics, hi ha una tendència a aplanar les cèl·lules, De vegades es detecten glòbuls vermells amb vores ratllades o en forma de baia de morera. Amb una deficiència d'activitat de gliceraldehidrogen fosfat deshidrogenasa, es nota una macroditosi marcada de glòbuls vermells.

Nombre de glòbuls blancs i plaquetes en la majoria de pacients, normal. Només en casos rars es descriu un defecte enzimàtic combinat de glòbuls vermells, leucòcits i plaquetes. L’ESR sol ser normal.

Per a totes les formes d’anèmia hemolítica, continuant amb hemòlisi constant, irritació típica del brot vermell de la medul·la òssia, un o altre grau d’augment del nombre de reticulòcits.

Amb la trepanobiòpsia en la majoria dels casos, es detecta una hiperplàsia de medul·la per un augment del nombre de glòbuls vermells, reducció de greixos (groc) medul·la òssia.

Resistència osmòtica dels glòbuls vermells pot ser diferent fins i tot amb el mateix defecte d’eritròcits.

Diagnòstic diferencial d’anèmia hemolítica amb una deficiència d’enzims de glicòlisi

Anteriorment, es va donar importància al test d’autoemòlisi.. Se suposava, que en casos, quan la glucosa corregeix l’hemòlisi in vitro, s’exclou un defecte en els enzims de glicòlisi mentre que en aquests casos, quan la glucosa no té cap efecte, la deficiència de l’activitat de piruvat quinasa o d’altres enzims de glicòlisi és molt probable. Tot i això, els estudis han demostrat el valor relatiu d’aquest mètode.. Els resultats de l’autoemòlisi depenen del seu grau en un moment determinat., la gravetat del procés patològic en aquest pacient i molts altres factors.

Entre proves de laboratori, indicatiu, però donant l’oportunitat de delimitar un determinat grup de malalties, cal destacar l’aparició de cossos de Heinz després de la incubació de glòbuls vermells amb β-acstilfenilhidrosina. Els cossos Heinz es formen fàcilment quan es pertorba l’activitat dels enzims del cicle fosfat de pentosa i el sistema de glutatió, així com en presència d’algunes formes d’hemoglobina inestable.

Les manifestacions clíniques i hematològiques de la malaltia depenen en certa mesura del nivell de dany, ja que no només és un fet la violació de la formació d’ATP com a conseqüència d’un defecte que és important, però també, quin producte intermedi s’acumula en funció de la localització del defecte enzimàtic hereditari. L’heterogeneïtat del trastorn enzimàtic amb la mateixa localització del defecte també és important. Com passa amb les hemoglobinopaties, diferents substitucions d'aminoàcids a la molècula de l'enzim eritròcit poden causar diversos canvis en la funció de l'enzim, d’aquí les diferències en les manifestacions clíniques de la malaltia.