La fluvastatina

Quan ATH:
C10AA04

Característica.

La fluvastatina (sal sòdica) — гигроскопичный порошок от белого до слабо-желтого цвета, Aigua soluble, этаноле и метаноле. Pes molecular 433,46.

Farmacològic acció.
Gipoholesterinemicescoe.

Sol·licitud.

По данным Physicians Desk Reference (2009), флувастатин натрия показан взрослым (major 18 anys):

– для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, triglicèrids, аполипопротеина В и повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и гиперлипидемией (тип IIА и IIВ по классификации Фредриксона), у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию и другие нелекарственные методы;

– для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных ИБС (как часть стратегии лечения, направленная на снижение уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП).

– для вторичной профилактики серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики;

детям и подросткам:

– в сочетании с диетотерапией для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В у мальчиков и девочек (по крайней мере через 1 год после первой менструации) в возрасте 10–16 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию, при исходном уровне ЛПНП ≥190 мг/дл или при исходном уровне ЛПНП ≥160 мг/дл и наличии одного или более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (inclòs. ранняя ИБС у родственников);

Contraindicacions.

Hipersensibilitat, заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение концентрации в сыворотке крови печеночных трансаминаз неясной этиологии, embaràs, alletament.

S'apliquen restriccions.

Edat de 10 anys (безопасность и эффективность применения в настоящее время не установлена).

Embaràs i lactància.

Està contraindicat en l'embaràs. Данные исследований применения флувастатина натрия у беременных женщин отсутствуют. Однако имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях, сопровождавших внутриутробное воздействие других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы снижают синтез холестерина и, potser, синтез из холестерина других биологически активных соединений (являются существенными компонентами для развития эмбриона), включая синтез стероидов и формирование клеточных мембран, они могут вызвать нарушения развития эмбриона при назначении беременным женщинам.

Флувастатин натрия вызывал задержку развития скелета у потомства крыс при дозах 12 мг/кг/сут и у потомства кроликов при дозах 10 mg / kg / dia. Смещение грудного позвонка наблюдалось у потомства крыс при дозе 36 mg / kg, которая была токсической для самки-матери.

Recerca, в котором самки крыс получали в III триместре дозу 12 i 24 mg / kg / dia, продемонстрировало материнскую смертность при родах, в сроки близкие к родам и в послеродовом периоде. A més, отмечались случаи внутриутробной и неонатальной летальности. Влияния на матку или плод при дозе 2 мг/кг/сут не обнаружено. Второе исследование при дозах 2, 6, 12 i 24 мг/кг/сут показало их гибель при дозах от 6 мг/кг и выше. Дополнительно изучалось действие доз 12 o 24 мг/кг/сут с/без сопутствующей добавки мевалоновой кислоты, необходимой для биосинтеза холестерина при участии ГМГ-КоА редуктазы. Одновременное применение мевалоновой кислоты полностью предотвращало материнскую и неонатальную смертность, но не предотвращало уменьшение массы тела детенышей при дозе 24 мг/кг в день родов и через 7 dies després del part.

Женщинам детородного возраста флувастатин назначают только в том случае, если возможность забеременеть маловероятна и если они информированы о потенциальном риске для плода. Если на фоне лечения препаратом этой группы наступает беременность, tractament ha interrompre, а пациентку проинформировать о потенциальном риске для плода.

Categoria accions resulten en FDA - X. (L'experimentació animal o assaigs clínics revelen una violació del fetus i / o hi ha evidència del risc d'efectes adversos en el fetus humà, obtingut en la investigació o en la pràctica; risc, associat amb l'ús de fàrmacs en l'embaràs, majors que els beneficis potencials.)

Противопоказано при кормлении грудью (в доклинических исследованиях показано, что флувастатин присутствует в грудном молоке, соотношение флувастатина в молоке и плазме 2:1).

Efectes secundaris.

Во всех клинических исследованиях 1% (32/2969) pacients, получавших флувастатин натрия в виде капсул, прервали лечение из-за побочных эффектов (продолжительность лечения — от 1 a 36 mesos o més, среднее значение — 16 Mesos). В контролируемом исследовании побочные эффекты возникали у 0,8% (32/4051) пациентов в год при лечении флувастатином по сравнению с 1,1% (4/355) pacients, placebo. Интенсивность побочных действий была от слабой до умеренной.

В контролируемых клинических исследованиях 3,9% (36/912) pacients, получавших флувастатин в таблетках ретард 80 mg, прервали лечение из-за побочных эффектов (причина не установлена).

В таблице приведены клинически выраженные побочные эффекты, наблюдавшиеся при приеме флувастатина (càpsules, таблетки ретард), в контролируемых исследованиях с частотой более 2%, без учета их причины.

Taula

Efectes secundaris, наблюдавшиеся у пациентов при приеме флувастатина

* Контролируемые исследования при приеме капсул (20 i 40 мг ежедневно или 40 мг два раза в день)

** Контролируемые исследования при приеме таблеток ретард 80 mg

NA – данные отсутствуют

Ниже приведены побочные эффекты, которые наблюдались при приеме препаратов этого класса. Не все перечисленные ниже эффекты обязательно связаны с терапией флувастатином натрия.

Скелетно-мышечные: rampes musculars, miàlgia, miopatia, raʙdomioliz, artràlgia.

Неврологические и психические: дисфункция некоторых черепно-мозговых нервов (включая изменение вкуса, нарушение функции экстраокулярных мышц, La paràlisi de Bell), tremolor, mareig, vertigen, pèrdua de memòria, parestèsia, perifericheskaya neuropatia, периферический паралич, desordres mentals, alarma, insomni, depressió.

Реакции гиперчувствительности: изредка сообщалось о синдроме истинной гиперчувствительности, включающим одно или несколько ниже приведенных проявлений: anafilaxi, angioedema, волчаночно-подобный синдром; revmaticheskaya polimiàlgia, vasculitis, porpra, trombocitopènia, leucopènia, anèmia gemoliticheskaya, увеличение скорости оседания эритроцитов, eozinofilija, artritis, artràlgia, urticària, astènia, fotosensibilitat, febre, calfreds, enrogiment, malestar, dispnea, necròlisi epidèrmica tòxica, eritema multiforme (incloent la síndrome de Stevens-Johnson).

Gastrointestinal: pancreatitis, hepatitis (включая хронический активный гепатит), icterícia colestàsica, жировые изменения в печени и редко — цирроз, фульминантный некроз печени, hepatoma; anorèxia, vòmits.

Dermatològic: alopècia, prurit. Сообщалось о различных кожных изменениях (например узелки, descoloramiento, сухость кожи/слизистых оболочек, изменения волос/ногтей).

Репродуктивные: ginecomàstia, pèrdua de libido, disfunció erèctil.

Офтальмологические: прогрессирование катаракты (cataracta), офтальмоплегия.

Отклонения лабораторных показателей: elevació de les transaminases, Fosfatasa alcalina, гамма-глутамилтранспептидазы и билирубина; нарушения функции щитовидной железы.

Efectes secundaris més comuns, наблюдавшимися при проведении клинических исследований у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, были грип и инфекция.

Cooperació.

Приведенная ниже информация по взаимодействиям получена в исследованиях с применением флувастатина в виде капсул. Аналогичные исследования с применением флувастатина в виде таблеток ретард не проводились (cm. i "Precaucions de seguretat").

Estudis in vitro espectacles, что в метаболизм флувастатина вовлечены многие изоферменты цитохрома Р450 (в основном CYP2C9 — приблизительно 75%, а также изоферменты CYP2C8 — приблизительно 5% и CYP3A4 — приблизительно 20%). При ингибировании какого-либо одного пути элиминации флувастатина другие могут компенсировать его недостаточность.

Estudis en vivo espectacles, что ингибиторы/субстраты CYP3A4, такие как циклоспорин, эритромицин и итраконазол, оказывают незначительное влияние на фармакокинетику флувастатина, что подтверждает меньшее участие изофермента CYP3A4 в его метаболизме. Совместное применение с фенитоином повышает уровни фенитоина и флувастатина, что подтверждает превалирующее участие CYP2C9 в метаболизме флувастатина.

Совместное применение флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения с никотиновой кислотой или пропранололом не влияет на биодоступность флувастатина натрия.

Прием флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения совместно с колестирамином или в интервале 4 ч после его применения уменьшает AUC флувастатина более чем на 50% и C_màx на 50–80%. Однако применение флувастатина через 4 ч после колестирамина приводит к клинически значимому повышению аддитивного эффекта, по сравнению с применением этих препаратов в режиме монотерапии.

La fluvastatina (20 mg / dia) не изменяет плазменные уровни циклоспорина при одновременном с ним применении у больных с пересаженной почкой, находящихся на режиме стандартной циклоспориновой терапии. AUC флувастатина увеличивается в 1,9 vegades, C_màx - En 1,3 раза по сравнению с контролем.

В перекрестном исследовании с участием 18 pacients, длительно получавших дигоксин, флувастатин в однократной дозе 40 мг не влиял на AUC дигоксина, но повышал его C_màx en 11% и незначительно увеличивал почечный клиренс.

Eritromicina (dosi odnokratnaya 500 mg) не влияет на равновесный плазменный уровень флувастатина (40 mg / dia).

Совместное применение флувастатина (40 mg) и итраконазола (100 mg / dia per 4 dia) не влияет на плазменные уровни этих препаратов.

Плазменные уровни флувастатина (20 mg 2 un cop al dia) или гемфиброзила (600 mg 2 un cop al dia) не изменяются при их совместном приеме.

Однократный утренний прием фенитоина (300 мг в пролонгированной форме) повышает C_màx флувастатина (40 mg) в равновесной стадии на 27% и AUC — на 40%, тогда как флувастатин повышает C_màx фенитоина на 5% и на AUC 20%. Pacients, получающие фенитоин, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно в начале терапии флувастатином или при изменении его дозы.

Совместное применение флувастатина (40 mg) повышает C_màx и AUC диклофенака на 60 i 25% respectivament.

У здоровых добровольцев совместное однократное или многократное применение флувастатина натрия (40 mg / dia) и толбутамида (1 g) не оказывает клинически значимого влияния на плазменные уровни обоих препаратов.

У пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом, леченных глибенкламидом (N=32), назначение флувастатина (40 mg 2 dues vegades al dia per a 14 dia) вызывало повышение C_màx, AUC i T_1/2 глибенкламида на 50, 69 i 121% respectivament. Glibenclamida (5–20 мг/сут) увеличивал значение C_màx и AUC флувастатина на 44 i 51% respectivament. В этом исследовании не наблюдалось изменений уровней глюкозы, инсулина и С-пептида. No obstant això, els pacients, получающие глибенкламид, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно когда дозу флувастатина увеличивают до 40 mg 2 un cop al dia.

Одновременное применение флувастатина с лозартаном не влияет на биодоступность ни лозартана, ни его метаболитов.

Совместное применение флувастатина натрия с циметидином, ранитидином и омепразолом приводит к значительному повышению C_màx (43, 70 i 50% respectivament) i AUC (24-33%) флувастатина с 18–23% понижением его плазменного клиренса.

Назначение флувастатина натрия пациентам, предварительно получавшим рифампицин, приводит к значительному снижению C_màx (59%) i AUC (51%) и значительному (95%) увеличению плазменного клиренса.

В экспериментах in vitro по изучению связывания с белками показано отсутствие взаимодействия в терапевтических концентрациях. Совместное применение однократной дозы варфарина (30 mg) у молодых здоровых мужчин, получающих флувастатин натрия (40 mg / dia per 8 dia), не приводило к повышению концентрации рацемического варфарина. При сравнении с совместным применением варфарина и плацебо не обнаружено влияния на активность протромбинового комплекса. Однако имеются данные о кровоточивости и/или увеличении ПВ у пациентов, получавших кумариновые антикоагулянты совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. Per tant, en pacients, получающих антикоагулянты варфаринового типа, необходимо тщательно контролировать ПВ в начале лечения флувастатином натрия или при изменении его дозы.

Sobredosi.

ЛД₅₀ при пероральном приеме составляла более 2 г/кг у мышей и более 0,7 г/кг у крыс.

Флувастатин назначали здоровым волонтерам в максимальной разовой дозе 80 mg (en forma de càpsules), при этом не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов. При назначении флувастатина в пролонгированной форме максимальная доза составляла 640 mg per 2 Sol. В этом случае переносимость препарата была не очень хорошей, наблюдались различные жалобы на ЖКТ и повышение в плазме уровней трансаминаз (ÉS, OR).

Tractament: simptomàtic, проведение необходимых поддерживающих мероприятий. Encara no se sap, подвергается ли флувастатин и его метаболиты диализу.

Dosificació i Administració.

Dins, independentment del menjar. Pacients, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до ≥25% — начальная доза 40 mg (1 gorres.) o 80 mg (1 табл.п.о.ретард) 1 раз в сутки вечером или 80 mg 2 admissió (капсулы по 40 mg 2 un cop al dia). Pacients, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до <25%, la dosi inicial és 20 mg. Рекомендуемый уровень доз — 20–80 мг/сут. После максимального снижения уровня холестерина ЛПНП (observat a través 4 setmanes de tractament) периодически определяют уровень липидов и корректируют дозу флувастатина. Терапевтический эффект флувастатина сохраняется при его длительном применении.

Пациентам с нарушениями функции почек от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется, поскольку флувастатин выделяется печенью и лишь <6% дозы экскретируется мочой.

Per als nens: La dosi inicial recomanada 20 mg.

Перед началом лечения больного переводят на стандартную гипохолестериновую диету, которую соблюдают в течение всего курса терапии.

Precaucions.

Abans del tractament, mitjançant 12 нед терапии или при увеличении дозы флувастатина необходимо проводить тесты на определение функции печени. Мониторинг пациентов, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз или симптомы заболевания печени, проводят до тех пор, пока эти показатели не придут в норму. Если уровень АСТ или АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы и стойко сохраняется на этом уровне, лечение флувастатином прекращают.

С осторожностью назначают пациентам с заболеваниями печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем (необходим тщательный мониторинг таких пациентов).

Пациент должен быть предупрежден о необходимости сразу же информировать врача о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости в мышцах, особенно сопровождающихся недомоганием или лихорадкой. При значительном повышении уровня креатининфосфокиназы или миопатии терапию прекращают.

Сообщалось о повышении риска миопатии и/или рабдомиолиза при совместном лечении ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы с циклоспорином, gemfibrozil, эритромицином или никотиновой кислотой. En els estudis clínics en 74 пациентов при лечении флувастатином натрия совместно с никотиновой кислотой миопатия не наблюдалась.

Монотерапия фибратами часто связана с миопатией. Комбинированное применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы с фибратами должно быть исключено.

С осторожностью назначают пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек в дозе выше 40 mg (исследования у этих пациентов с более высокими дозами флувастатина не проводились).

Precaucions.

Терапию липид-изменяющими агентами можно рассматривать только после исключения вторичных случаев гиперлипидемии, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, gipotireoz, síndrome nefròtica, desproteinemia, обструктивное заболевание печени, терапия другими лекарственными препаратами или алкоголизм. Перед началом терапии флувастатином натрия необходимо определить липидный профиль (colesterol total, холестерина ЛПВП и триглицеридов). Для пациентов с содержанием триглицеридов <400 mg / dl (<4,5 mmol / l) уровень холестерина ЛПНП определяют по формуле: Холестерин ЛПНП = Общий холестерин − Холестерин ЛПВП − 1/5 Триглицеридов. Для пациентов с содержанием триглицеридов >400 mg / dl (>4,5 mmol / l) это уравнение менее точно, и концентрацию холестерина ЛПНП определяют с помощью ультрацентрифугирования. У многих пациентов с гипертриглицеридемией содержание холестерина ЛПНП может быть ниже или в норме, несмотря на повышенный уровень общего холестерина. В таких случаях флувастатин не показан для лечения.

Определение содержания липидов должно проводиться в течение не менее 4 Sol, и дозу назначают в соответствии с ответом пациента на терапию.

Если содержание триглицеридов после достижения необходимого уровня холестерина ЛПНП остается все еще ≥200 мг/дл, необходимо продолжать терапию для достижения соответствующего уровня холестерина не-ЛПВП (общий холестерин — холестерин ЛПВП). Целью терапии для каждой группы риска является достижение уровня холестерина не-ЛПВП на 30 мг/дл выше, чем холестерина ЛПНП.

При совместном применении со смолами, связывающими желчные кислоты (например колестирамин), флувастатин назначают на ночь, Almenys, mitjançant 2 ч после приема смолы во избежание значительного взаимодействия.

Не рекомендуется совместный прием с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы.