La etravirina

Quan ATH: J05AG

Accions farmacològiques

Antiviral (VIH) mitjà. Ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует ARN- и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента. Активен в отношении лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ-1 дикого типа в остро инфицированных Т-клеточных линиях, периферических мононуклеарных клетках человека и в моноцитах/макрофагах человека. Активен в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (подтипы А, A, D', D, ÉS, F, (G)) и первичных изолятов группы О, для которых его 50% эффективная концентрация варьирует от 0,7 a 21,7 nM. Проявляет выраженную противовирусную активность в отношении 56 (de 65) Ceps VIH-1 amb una substitució d'aminoàcids en posicions RT, связанной с резистентностью к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, включая наиболее распространенные мутации K103N и Y181C. Аминокислотными заменами, которые вызывают высокую резистентность к этравирину в культуре клеток, являются мутации Y181I (13-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации) i Y181V (17-кратное изменение значения 50% эффективной концентрации). L'activitat antiviral de etravirina en cultiu cel·lular contra 24 soques de VIH-1 amb substitucions d'aminoàcids múltiples aminoàcids, вызывающими резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы и/или к ингибиторам протеазы, сходна с активностью против дикого штамма ВИЧ-1. Селекция резистентных к этравирину штаммов дикого типа ВИЧ-1 разного происхождения и разных подтипов, i selecció de soques VIH-1, резистентных к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы, происходит при высоком и низком вирусном инокуляте. Развитие резистентности к этравирину требует множество мутаций обратной транскриптазы, dels quals els següents són els més comuns: L100I, Е138К, E138G, V179I, У181С и М2301. Наиболее часто встречающиеся мутации (при неудачном вирусологическом результате в случае лечения этравирином) eren V179F, VI791, Y181C и Y1811. Выявлена ограниченная перекрестная резистентность между этравирином и эфавирензом у 3 (de 65) soques mutants de VIH-1, portadora de la mutació, которая вызывает резистентность к ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы. En altres soques de posicions d'aminoàcids, associada amb susceptibilitat reduïda a etravirina i efavirenz, eren diferents. Этравирин сохраняет 50% эффективную концентрацию менее 10 contra nM 83% de 6171 клинических изолятов, резистентных к делавирдину, эfavirenzu i / o nevirapinu.

Farmacocinètica

Абсорбция препарата (les persones sanes) не зависит от одновременного приема внутрь ранитидина или омепразола, которые повышают рН содержимого желудка. Концентрации этравирина в плазме сходны при приеме обычной и жирной пищи. По сравнению с концентрацией при приеме после еды, концентрация при приеме препарата до еды снижается на 17% и на 51% — при приеме натощак, punt O. оптимальная абсорбция препарата достигается при его приеме после еды. TCmax — 4 no. Proteïnes Contactar - 99,9% (преимущественно с альбумином — 99,6% и с альфа1-кислым гликопротеином — 97,66–99,02%). Этравирин подвергается окислительному метаболизму в микросомах печени под действием печеночных изоферментов CYP3A и CYP2C (Menys) с последующим глюкуронированием. Снижение клиренса этравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, cap significació clínica. Конечный T1/2 — 30–40 ч. Выводится почками — 1,2% и кишечником — 93,7% (81,2–86,4% — в неизмененном виде). Pau, возраст и легкая и умеренная печеночная недостаточность не влияют на фармакокинетику.

Testimoni

ВИЧ-1-инфекция у взрослых пациентов, получавших антиретровирусные препараты, включая больных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (en una teràpia de combinació).

Contraindicacions

Hipersensibilitat, embaràs, lactància, infància (a 18 anys). Для ЛФ содержащих лактозу (a més): Intolerància A La Lactosa, недостаточность лактазы, мальабсорбция глюкозы/галактозы.

Règim de dosificació

Dins, després de dinar, в комбинации с др. антиретровирусными ЛС по 200 mg 2 раза в день в одно и то же время. La dosi màxima diària - 400 mg.

Если пропущен прием очередной дозы препарата (no més que 6 no), необходимо как можно быстрее принять эту дозу, следующую дозу принять в обычное время.

Si han passat més de 6 ч после необходимого времени приема препарата, то пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто возобновить прием препарата по обычной схеме.

Комбинацию этравирина с диданозином можно использовать без коррекции дозы. Диданозин следует принимать натощак (per 1 hores abans o després de 2 ч после приема этравирина, который принимают после еды) per 400 mg 1 un cop al dia.

Efecte col·lateral

Freqüència: A Quin (Més 1/10), sovint (Més 1/100 Menys 1/10), amb poca freqüència (Més 1/1000 Menys 1/100).

Des de la CCC: часто — повышение АД; нечасто — инфаркт миокарда, Fibril·lació auricular, angina, accident cerebrovascular hemorràgic.

Des del costat de l'hemopoesi: Peces - trombocitopènia, anèmia.

Des del sistema nerviós: часто — периферическая нейропатия, mal de cap, alarma, insomni; нечасто — судороги, col·lapse, amnèsia, tremolor, somnolència, parestèsia, gipesteziya, hipersomnia, confusió, desorientació, malsons, trastorns del son, nerviosisme, somnis inusuals.

A partir dels sentits: нечасто — нечеткость зрительного восприятия, vertigen.

El sistema respiratori: rarament - broncoespasme, одышка при физической нагрузке.

Des del sistema digestiu: часто — гастроэзофагеальный рефлюкс, diarrea, vòmits, nàusea, dolor abdominal, flatulència, gastritis; нечасто — панкреатит, hematèmesi, estomatitis, restrenyiment, sequedat de la mucosa oral, vomiturition, hepatitis, жировая дегенерация печени, цитолитический гепатит, gepatomegaliya.

Pacients, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, наблюдалось повышение активности ACT и АЛТ.

Des del sistema urinari: часто — почечная недостаточность.

Per a la pell: часто — сыпь; нечасто — отек лица, липогипертрофия, Suors nocturns, hiperhidrosi, pruïja, xerosi, lipodistròfia, angioedema, eritema multiforme, Síndrome de Stevens-Johnson.

Metabolisme: часто — сахарный диабет, giperglikemiâ, hipercolesterolèmia, hipertrigliceridèmia, hiperlipidèmia, Dislipèmia; amb poca freqüència – anorèxia.

Les troballes de laboratori: увеличение амилазы, lipasa, colesterol total, LDL, TG, Glucosa, OR, ACT, neutropènia.

Un altre: часто — усталость; нечасто — вялость, синдром восстановления иммунитета, hipersensibilitat, ginecomàstia.

Наиболее частыми побочными эффектами были: erupció cutània, diarrea, nàusea, hipertrigliceridèmia.

Самая частая причина отмены препарата: erupció cutània (легкая или умеренно выраженная, обычно макулярная, макуло-папулезная или эритематозная), возникающая на 2-й неделе лечения (редко после 4-й нед), и исчезающая в течение 1–2 нед на фоне продолжающейся терапии без специального лечения.

Умеренно выраженными побочными эффектами (no més 0,5%) были приобретенная липодистрофия, angioedema, многоформная эритема и геморрагический инсульт.

Rarament (Menys 0,1%) наблюдался синдром Стивенса-Джонсона.

Sobredosi

Tractament: vòmits artificial, rentat gàstric, Carbó activat, teràpia simptomaticheskaya.

Диализ не приводит к значимому удалению препарата из-за высокой связи с белками плазмы.

Interaccions Amb La Drogues

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, а его метаболиты подвергаются глюкуронированию под влиянием фермента уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазы. Primer ministre, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, ускоряют клиренс этравирина, вследствие чего снижается его концентрация в плазме.

Одновременное применение этравирина с ингибиторами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 замедляет его клиренс и повышает концентрацию в плазме.

Этравирин является слабым индуктором изофермента CYP3A4. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP3A4, может привести к снижению их концентраций в плазме и, Conseqüentment, ослабить или укоротить их терапевтические эффекты.

Этравирин является слабым ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP2C19. Одновременное его применение с ЛС, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, может повышать их концентрацию в плазме и, Conseqüentment, усилить или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты.

Не рекомендуется применять этравирин одновременно с др. ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

При одновременном применении с тенофовиром дозы препаратов не требуют не коррекции; тенофовир следует принимать по 300 mg 1 un cop al dia. Abacavir, эмтрицитабин, lamivudina, estavudina, зидовудин выводятся преимущественно почками, probablement, поэтому этравирин, который выводится преимущественно кишечником, не взаимодействует с указанными ЛС.

Не рекомендуется одновременно применять атазанавир (400 mg 1 un cop al dia) без одновременного приема низкой дозы ритонавира и этравирина (концентрация атазанавира снижается на 47%, концентрация этравирина повышается на 58%).

Не рекомендуется одновременно применять полную дозу ритонавира (600 mg 2 un cop al dia) с этравирином, tk. возможно значимое снижение концентрации этравирина в плазме, что приведет к снижению его терапевтического эффекта.

При одновременном применении этравирина с нелфинавиром концентрация нелфинавира в плазме повышается.

Одновременное применение с фосампренавиром может повышать концентрацию ампренавира в плазме.

Не рекомендуется применять этравирин с др. ингибиторами протеазы (включая саквинавир) без одновременного приема низкой дозы ритонавира.

Одновременно применять комбинацию типранавир/ритонавир (500/200 mg 2 un cop al dia) и этравирин не рекомендуется, tk. концентрация типранавира повышается на 24%, а концентрация этравирина снижается на 82%.

При одновременном применении этравирина и комбинации фосампренавир/ритонавир (700/100 mg 2 un cop al dia) может потребоваться коррекция доз этих ЛС.

Этравирин можно применять одновременно с комбинациями: атазанавир/ритонавир (300/100 mg 1 un cop al dia), дарунавир/ритонавир (600/100 mg 2 un cop al dia), лопинавир/ритонавир (400/100 mg 2 un cop al dia), саквинавир/ритонавир (1000/100 mg 2 un cop al dia) без коррекции доз.

Этравирин можно применять одновременно с комбинацией лопинавир/саквинавир/ритонавир (400/800–1000/100 мг 2 un cop al dia) без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина и энфувиртида (90 mg 2 un cop al dia) предполагается, что они не будут взаимодействовать между собой.

Комбинацию этравирина и ралтегравира (400 mg 2 un cop al dia) можно применять без коррекции доз.

При одновременном применении этравирина с антиаритмическими ЛС (L'amiodarona, бепридил, disopiramida, flekainid, lidokain (JO /), mexiletina, propafenona, quinidina), может снижаться их концентрация. Следует соблюдать осторожность и, possiblement, проводить мониторинг концентраций антиаритмических ЛС в плазме.

При одновременном применении этравирина с варфарином концентрации варфарина могут изменяться, поэтому рекомендуется проводить контроль показателя международного нормализованного отношения.

Этравирин не рекомендуется использовать одновременно с карбамазепином, fenoʙarʙitalom, fenitoïna (индукторы изоферментов системы CYP450), tk. это может вызвать значимое снижение его концентрации в плазме и, respectivament, терапевтического эффекта.

El fluconazol, itraconazol, ketoconazol, позаконазол являются мощными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и могут повышать концентрацию этравирина в плазме. D'altra banda, этравирин способен снижать концентрации итраконазола и кетоконазола в плазме, поскольку они также являются и субстратами CYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Применение вориконазола одновременно с этравирином может приводить к повышению концентраций в плазме обоих ЛС.

Азитромицин выводится почками, i per tant, aparentment, не взаимодействует с этравирином.

Этравирин снижает концентрацию кларитромицина (500 mg 2 un cop al dia) в плазме на 53%; No obstant això, концентрация его активного метаболита (14-гидрокси-кларитромицина) возрастает на 46%. 14-гидроксикларитромицин обладает сниженной активностью против Mycobacterium avium complex, поэтому общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого патогена может измениться. Per tant, per al tractament d'infeccions, вызванных Mycobacterium avium complex, желательно использовать др. Primer ministre, per exemple,, azitromicina.

Rifampicina, рифапентин являются мощными индукторами изоферментов CYP450. Этравирин не следует применять в комбинации с рифампицином и рифапентином, tk. это значимо снижает концентрацию этравирина в плазме и, respectivament, терапевтического эффекта.

Комбинацию этравирин/рифабутин (300 mg 1 un cop al dia) можно использовать без коррекции доз.

Рибавирин выводится почками, i per tant, aparentment, не взаимодействует с этравирином.

Применение этравирина одновременно с диазепамом может повышать концентрацию последнего в плазме.

Dexametasona (внутрь или парентерально) индуцирует изофермент CYP3A4 и может снижать концентрации этравирина в плазме и, respectivament, терапевтического эффекта. Dexametasona (кроме наружного применения) следует применять с осторожностью или использовать альтернативные ЛС, особенно при длительной терапии.

Комбинированные контрацептивы на основе эстрогена (etinilestradiol, норэтистерон) и/или прогестерона и этравирин можно применять без коррекции доз.

Herba de Sant Joan (Hypericum perforatum) является мощным индуктором изоферментов CYP450. Не рекомендуется одновременное применение ЛС, содержащих зверобой продырявленный, с этравирином, tk. это приводит к значимому снижению его концентраций в плазме и, respectivament, терапевтического эффекта.

При одновременном приеме этравирина и аторвастатина (40 mg 1 un cop al dia) дозу последнего необходимо корректировать для достижения требуемого клинического эффекта (концентрация аторвастатина снижается на 37%, концентрация 2-гидроксиаторвастатина повышается на 27%).

La pravastatina, aparentment, не взаимодействует с этравирином.

Lovastatina, розувастатин и симвастатин являются субстратами CYP3A4 и одновременное использование этих ЛС с этравирином может снижать их концентрации в плазме.

La fluvastatina, розувастатин и, Menys, питавастатин метаболизируются изоферментом CYP2C9 и их одновременное применение с этравирином может приводить к повышению в плазме концентраций статинов. Может потребоваться коррекция их дозы.

Ranitidina (150 mg 2 un cop al dia) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

При одновременно применении этравирина с системными иммунодепрессантами (ciclosporina, sirolimus, tacrolimus) Ha de ser acurat, поскольку этравирин может изменять их концентрации в плазме.

При одновременном применении метадона (60–130 мг в день) с этравирином и после этого не возникало необходимости в коррекции дозы метадона.

При одновременном применении этравирина с силденафилом, варденафилом, тадалафилом (50 mg) может потребоваться коррекция их дозы с целью достижения желаемого клинического эффекта (коцентрации силденафила и N-десметил-силденафила снижались на 57% i 41% respectivament).

Omeprazol (40 mg 1 un cop al dia) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

La paroxetina (40 mg 1 un cop al dia) можно использовать одновременно с этравирином без коррекции доз.

Этравирин обладает аддитивной противовирусной активностью в комбинации с ингибиторами протеазы: amprenavirom, atazanavirom, darunavir, indinavirom, lopinavirom, nelfinavirom, ritonavir, типранавиром и саквинавиром; с нуклеозидными или нуклеотидными ингибиторами обратной транскриптазы: залцитабином, диданозином, ставудином, абакавиром и тенофовиром; с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эфавирензом, делавирдином и невирапином, а также в комбинации с ингибитором слияния энфувиртидом.

Этравирин оказывает синергидный или аддитивный противовирусный эффект в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы: эмтрицитабином, ламивудином и зидовудином.

Precaucions

Лечение должен проводить врач, имеющий достаточный опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Cовременные антиретровирусные ЛС не излечивают и не предотвращают передачу ВИЧ др. людям с кровью или при половых контактах. Во время лечения пациенты должны соблюдать соответствующие меры безопасности.

При лечении этравирином следует учитывать анамнез, i, possiblement, результаты определения чувствительности ВИЧ-1 к антиретровирусным ЛС. Для лечения пациентов, у которых имела место вирусологическая неудача при терапии ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы и нуклеозидным или нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы, этравирин не рекомендуется использовать в комбинации только с нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы.

Среди пациентов, инфицированных одновременно вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С, лечение прекращали из-за побочных эффектов со стороны печени или желчевыводящих путей. У больных хроническим гепатитом рекомендуется проводить стандартный клинический контроль.

Почечный клиренс этравирина — менее 1,2%, поэтому у пациентов с нарушениями функции почек, общий клиренс этого препарата практически не меняется, поэтому не требуется снижать дозу этравирина.

Комбинированная антиретровирусная терапия сопровождается липодистрофией, снижением периферической и лицевой подкожно-жировой ткани, увеличением количества интраабдоминального и висцерального жира, гипертрофией молочных желез, скоплением жира в дорсоцервикальной области (образование жирового горба). Имеются данные о связи между висцеральным липоматозом и приемом ингибиторов протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии связан с индивидуальными особенностями пациента (edat avançada, длительная антиретровирусная терапия и сопутствующие метаболические нарушения). Клиническое обследование пациентов должно включать оценку визуальных признаков перераспределения жировой ткани.

У пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале (в первые недели или месяцы) комбинированной антиретровирусной терапии могут обостряться бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к ухудшению клинического состояния. Возможно развитие цитомегаловирусного ретинита, генерализованной и/или очаговой микобактериальной инфекции и пневмонии, вызванной Pnewnocystis jiroveci. Появление симптомов воспаления требует немедленного обследования и, si és necessari, tractament.

Не рекомендуется проводить терапию делавирдином, эfavirenzom i / o nevirapinom patsientov, у которых этравирин оказался неэффективным с вирусологической точки зрения.