Эteksilat Dabigatran
Quan ATH:
B01AE07
Accions farmacològiques
Anticoagulants. L'inhibidor directe de la trombina. El dabigatran etexilat és un profàrmac de molècula petita, no posseir activitat farmacològica. Després de la ingesta d'ràpidament absorbida i per hidròlisi, catalitzada per esterases, convertida en dabigatran.
Dabigatran és un actiu, competitiu, inhibidor directe de la trombina i reversible té un efecte principalment en plasma.
Tak com trombina (serinovaya proteasa) Resulta a la cascada de coagulació, el fibrinogen en fibrina, la inhibició de la seva activitat prevé la formació d'un coàgul de sang. Ingibiruet Dabigatran svobodnыy trombina, trombina fibrinsvyazыvayushtiy i vыznannuyu trombinom agregatsiyu trombotsitov.
En viu i ex vivo en estudis amb animals que utilitzen una varietat de trombosi demostrat eficàcia antitrombòtica i l'activitat anticoagulant del dabigatran després de les sol·licituds d'E / S i de dabigatran etexilat després de l'administració oral.
L'estreta correlació entre la concentració de dabigatran en plasma i la gravetat de l'efecte anticoagulant. Dabigatran udlinyaet aktivirovannoe parcialitat tromboplastinovoe Vremya (ACHTV).
Farmacocinètica
Absorció
Després de prendre el perfil farmacocinètic de dabigatran fàrmac en el plasma sanguini de voluntaris sans que es caracteritzen per un ràpid augment en la concentració de plasma Cmax dins d'assoliment 0.5-2 no.
Després d'arribar a les concentracions plasmàtiques de dabigatran Cmàx reduïda de manera biexponencial, T1 final / 2 està en la mitjana 14-17 hores en les persones més joves i 12-14 hora en els ancians. T1 / 2 no va ser dosi-depenent. Valors de Cmax i AUC varien en proporció a la dosi. Els aliments no afecten la biodisponibilitat del dabigatran etexilat, però alentit a Tmàx 2 no.
La biodisponibilitat absoluta de dabigatran es tracta 6.5%.
La investigació per a l'estudi de l'absorció de dabigatran etexilat més 1-3 hores després de la cirurgia van demostrar dipòsit en comparació amb voluntaris sans. Revelat un augment suau i sense l'aparició de les AUC en plasma Cmax. Cmax es va observar per 6 hores després de l'administració o 7-9 hores després de la cirurgia. S'hauria de notar, Tals factors, com anestèsia, parèsia gastrointestinal, i l'operació quirúrgica, pot tenir un valor al dipòsit, independentment de les formes de dosificació de la droga. En un altre estudi, es va demostrar, que lenta l'absorció o absorció retard s'observen generalment només en el dia de la cirurgia. En dies posteriors absorció de dabigatran és ràpida amb la consecució de la Cmàx en 2 h després de l'administració.
Distribució
Capacitat lenta (34-35%) unió de dabigatran a les proteïnes plasmàtiques humanes, independentment de la concentració de la droga. Dabigatran és vostè 60-70 L i més gran que el volum d'aigua corporal total, indicant una distribució tissular moderada de dabigatran.
Metabolisme i excreció
Després de l'administració oral, el dabigatran etexilat és ràpida i completament en dabigatran, És la forma activa en plasma. La principal via de metabolisme de dabigatran etexilat és la hidròlisi, catalitzada per esterases, això va acompanyat de la seva conversió al metabòlit actiu de dabigatran.
Quan les formes de conjugació de dabigatran 4 isòmers atsilglyukuronidov farmacològicament aktivnыh: 1-SOBRE, 2-SOBRE, 3-SOBRE, 4-SOBRE, cadascun dels quals és menys de 10% el contingut total de plasma dabigatran. Les empremtes d'altres metabòlits es van trobar només utilitzant mètodes analítics d'alta sensibilitat.
Metabolisme i excreció de dabigatran es van estudiar en voluntaris sans (homes) Després odnokpatnogo / al dabigatran marcat radioactivament. La retirada es va produir principalment a través dels ronyons (85%) en forma inalterada. L'excreció en la femta estava a punt 6% De la dosi administrada. Durant 168 h després de l'administració de l'excreció de drogues de la radioactivitat total va ser de 88-94% la magnitud de la dosi aplicada.
Farmacocinètica en situacions clíniques especials
En voluntaris amb insuficiència renal lleu (CC 30-50 ml / min) l'AUC de dabigatran després de l'administració oral va ser 2.7 fold augment en comparació amb la prova amb la funció renal normal. En la insuficiència renal, la severa (CC 10-30 ml / min) l'AUC de dabigatran i T1 / 2 augments, respectivament, 6 i 2 vegades en comparació amb els pacients sense insuficiència renal.
En comparació amb els joves, pacients d'edat avançada, i les AUC Cmax van augmentar respectivament 40-60% i 25%. En els estudis farmacocinètics de població amb pacients d'edat avançada a 88 s trobat, que el dabigatran recepcions repetida va augmentar el seu contingut i el cos. Els canvis observats van ser correlacionats amb la disminució relacionada amb l'edat en l'aclariment de creatinina.
En 12 pacients amb insuficiència hepàtica moderada violació (Classe B de Child-Pugh) No hi va haver canvis en el contingut de dabigatran en comparació amb el control.
En els estudis farmacocinètics de població, els paràmetres farmacocinètics es van avaluar en els pacients amb un pes corporal de 48 a 120 kg. El pes corporal té poc efecte sobre l'aclariment plasmàtic de dabigatran. El seu contingut en el cos va ser major en els pacients amb baix pes corporal. En pacients que pesin més de 120 kg va reduir l'eficàcia sobre 20%, i el pes corporal 48 kg augmentar aproximadament 25% en comparació amb els pacients amb un pes corporal mitjà.
En estudis clínics, 3 fase, no hi havia cap diferència en l'eficàcia i seguretat de etexilato de dabigatran en homes i dones. En les dones, l'impacte de la droga era al 40-50% superior, que els homes, però, no es requereix modificació de la dosi.
Un estudi comparatiu de la farmacocinètica de dabigatran en els europeus i els japonesos després de l'administració única i repetida de la droga en els grups ètnics estudiats van mostrar canvis clínicament significatius. Els estudis farmacocinètics en pacients negres no es van dur a terme.
Testimoni
Prevenció del tromboembolisme venós en pacients sotmesos a cirurgia ortopèdica.
Règim de dosificació
El medicament es prescriu a l'interior.
Adults per a la prevenció del tromboembolisme venós (Vermont) en pacients sotmesos a cirurgia ortopèdica La dosi recomanada és 220 mg / una vegada.
En pacients amb insuficiència renal moderada tenen un major risc d'hemorràgia, la dosi recomanada és 150 dosi mg.
Per evitar BT després del tractament de reemplaçament de genoll s'ha de començar per 1-4 hores després d'operacions de dosificació 110 mg seguida per dosis creixents de fins 220 mg / una vegada al dia per a la propera 10 dia. Si no es va aconseguir l'hemostàsia, El tractament ha de ser retardat. Si el tractament no s'inicia el dia de la cirurgia, la teràpia s'ha d'iniciar amb una dosi de 220 dosi mg.
Per evitar BT després del tractament la cirurgia de reemplaçament de maluc ha de ser iniciat per 1-4 hores després d'operacions de dosificació 110 mg seguida per dosis creixents de fins 220 mg / una vegada al dia per a la propera 28-35 dia. Si no es va aconseguir l'hemostàsia, El tractament ha de ser retardat. Si el tractament no s'inicia el dia de la cirurgia, la teràpia s'ha d'iniciar amb una dosi de 220 dosi mg.
Els pacients amb insuficiència hepàtica greu (Classe B i C de Child-Pugh) o malaltia del fetge, pot tenir un impacte en la supervivència, o augmentar per sobre 2 enzims hepàtics vegades el LSN es van excloure dels assaigs clínics. Sobre, No es recomana l'ús de dabigatran etexilat en aquests pacients.
Després de la sobre / en el 85% dabigatran s'elimina per via renal. En pacients amb insuficiència renal moderada (CC 30-50 ml / min) hi ha un alt risc de sagnat. En aquests pacients, la dosi ha de ser reduïda a 150 mg /
L'aclariment de creatinina es determina per Cockcroft:
Per als homes
CC (ml / min)=(140-edat) X pes (kg)/72 x creatinina sèrica (mg / dl)
Per a dones 0.85 Els valors de control de qualitat per als homes.
No hi ha dades sobre l'ús de la droga en pacients amb insuficiència renal greu (CC menys de 30 ml / min). No es recomana l'ús del dabigatran etexilat de drogues en aquests pacients.
Diàlisi vыvoditsya Dabigatran. Els estudis clínics en aquests pacients no ha estat.
L'experiència amb pacients d'edat avançada edat 75 anys limitada. La dosi recomanada és de 150 mg / una vegada. En dur a terme estudis farmacocinètics en pacients d'edat avançada, que amb l'edat hi ha una disminució de la funció renal, Es va trobar nivells elevats de fàrmac en el cos. La dosi s'ha de calcular com, així com per als pacients amb funció renal alterada.
La transició des del tractament de etexilato d'dabigatran a una administració parenteral dels anticoagulants s'ha de dur a terme 24 h després de l'última dosi de dabigatran etexilat.
La transició dels anticoagulants parenterals dabigatran etexilat en: sense dades, no es recomana iniciar la teràpia dabigatran etexilat abans de la introducció prevista de la següent dosi d'anticoagulant parenteral.
Efecte col·lateral
En els assaigs controlats de la droga per als pacients que van rebre 150-220 mg /, part – Menys 150 mg /, part – Més 220 mg.
Hi pot haver sagnat en qualsevol lloc. Àmplia sagnat és rar. El desenvolupament de reaccions adverses va ser similar a la reacció en el cas d'enoxaparina sòdica.
Des del sistema hematopoètic: anèmia, trombocitopènia.
A partir de la coagulació de la sang: hematoma, ferides sagnants, hemorràgia nasal, El sagnat gastrointestinal, sagnat del recte, sagnat hemorroïdal, síndrome hemorràgica cutània, gemartroz, hematúria.
Des del sistema digestiu: funció hepàtica anormal, augment de les transaminases hepàtiques, giperʙiliruʙinemija.
A partir dels paràmetres de laboratori: reducció de l'hemoglobina i l'hematòcrit
Les reaccions locals: sagnat en el lloc d'injecció, sagnat en el lloc del catèter.
Complicacions, relacionada amb els procediments i cirurgies: secreció sanguinolenta de les ferides, blaus després del procediment, sagnat després del procediment, anèmia posleoperatsionnaya, hematoma posttraumàtic, secreció sanguinolenta després del procediment, sagnat en el lloc de la incisió, drenatge després del procediment, drenatge de la ferida.
La freqüència de les reaccions adverses observades en prendre dabigatran etexilat no va superar el rang de la freqüència de les reaccions adverses, Desenvolupar usant enoksiparina de sodi.
Contraindicacions
Insuficiència renal greu (CC menys de 30 ml / min);
Trastorns hemorràgics, diatyez gyemorragichyeskii, trastorns d'hemostàsia espontània o induïda farmacològicament;
Actiu hemorràgia clínicament significativa;
Funció hepàtica anormal i malaltia hepàtica, que poden afectar la supervivència;
El tractament simultani amb quinidina;
La derrota dels òrgans com a conseqüència de l'hemorràgia clínicament significativa, incloent accident cerebrovascular hemorràgic en l'anterior 6 mesos abans del tractament;
Edat menor 18 anys;
Hipersensibilitat coneguda a dabigatran o dabigatran etexilat oa qualsevol dels excipients.
Embaràs i lactància
En estudis amb animals de toxicitat reproductiva s'ha identificat. Les dades clíniques sobre l'ús de dabigatran etexilat en l'embaràs no està disponible. El risc potencial per als éssers humans no és coneguda.
Les dones en edat fèrtil han d'evitar l'embaràs durant el tractament de dabigatran etexilat. En l'embaràs, no es recomana l'ús de dabigatran etexilat, excepte, quan els beneficis esperats superen els riscos potencials.
En el cas de dabigatran etexilat en període de lactància ha d'interrompre. Les dades clíniques sobre l'ús de la droga durant la lactància no està disponible.
Sol·licitud de violacions de la funció hepàtica
Els pacients amb insuficiència hepàtica greu (Classe B i C de Child-Pugh) o malaltia del fetge, pot tenir un impacte en la supervivència, o augmentar per sobre 2 enzims hepàtics vegades el LSN es van excloure dels assaigs clínics. Sobre, No es recomana l'ús de dabigatran etexilat en aquests pacients.
Sol·licitud de violacions de la funció renal
Després de la sobre / en el 85% dabigatran eliminat per via renal en pacients amb insuficiència renal moderada (CC 30-50 ml / min) hi ha un alt risc de sagnat. En aquests pacients, la dosi ha de ser reduïda a 150 mg /
L'aclariment de creatinina pot determinar utilitzant la fórmula de Cockcroft-Gault:
140 – edat (en anys)) x pes corporal (kg)
L'aclariment de creatinina (ml / min)
Homes 72 x sыvorotochnыy creatinina (mg / 100ml)
0.85 X (140 – edat (en anys)) x pes corporal (kg)
L'aclariment de creatinina (ml / min)
Dona 72 x sыvorotochnыy creatinina (mg / 100ml).
No hi ha dades sobre l'ús de la droga en pacients amb insuficiència renal greu (CC menys de 30 ml / min). No es recomana l'ús del dabigatran etexilat de drogues en aquests pacients.
Diàlisi vыvoditsya Dabigatran. Els estudis clínics en aquests pacients no ha estat.
Precaucions
La heparina no fraccionada es pot emprar per mantenir el catèter venós o arterial central que funcioni.
No ha de ser utilitzat simultàniament amb el fàrmac dabigatran etexilat d'heparina no fraccionada o els seus derivats, nizkokomolekulyarnye heparines, fondaparinux sòdic, desirudin, agents trombolítics, antagonistes dels receptors GPIIb / IIIa, El clopidogrel, ticlopidina, dextrà, antagonistes K sulfinpirazona i vitamínics.
L'ús combinat de dabigatran etexilat en recomanable per al tractament de la trombosi venosa profunda i la dosi d'àcid acetilsalicílic en dosis 75-320 mg augmenta el risc de sagnat. Dades, evidència d'un major risc d'hemorràgia, associat amb dabigatran etexilat de dabigatran en prendre la dosi recomanada, malalt, obtenir una petita dosi d'aspirina per prevenir les malalties cardiovasculars, no. Però, La informació disponible es limita, per la qual cosa l'aplicació conjunta d'àcid acetilsalicílic a dosis baixes de dabigatran etexilat i necessari per monitoritzar al pacient amb el propòsit de diagnòstic a temps de sagnat.
L'observació acurada (a la recerca de signes de sagnat o anèmia) s'ha de fer en els casos, quan sigui possible augment del risc de complicacions hemorràgiques:
recent biòpsia o trauma;
l'ús de medicaments, augmentar el risc de complicacions hemorràgiques;
dabigatran etexilat amb la combinació de drogues, que afecten els processos d'hemostàsia o coagulació;
endocarditis bacteriana.
Nomenament d'un curt temps AINE quan es combinen amb l'analgèsia cadena de dabigatran etexilat després de la cirurgia no augmenta el risc d'hemorràgia. Hi ha dades limitades sobre l’ús sistemàtic dels AINE amb T1 / 2 inferior a 12 h en combinació amb dabigatran etexilat, no hi ha evidències d'un augment del risc de sagnat.
Quan es duen a terme estudis farmacocinètics, es mostra, que en pacients amb disminució de la funció renal, inclòs. relacionat amb l'edat, es va produir un augment de l'eficàcia del medicament. En pacients amb funció renal moderadament reduïda (CC 30-50 ml / min) es recomana reduir la dosi diària a 150 mg / dabigatran etexilat està contraindicat en pacients amb insuficiència renal greu (CC <30 ml / min). Amb el desenvolupament de la insuficiència renal aguda del fàrmac s'ha d'interrompre.
En el cas de la punció lumbar traumàtica o repetit i l'ús prolongat de catèter epidural pot augmentar el risc d'hemorràgia hematoma espinal o epidural. La primera dosi de dabigatran etexilat ha de ser no abans de prendre 2 hores després de la retirada del catèter. Aquests pacients han de ser monitoritzats per detectar possible detecció de símptomes neurològics.
Efectes sobre la capacitat per conduir vehicles i mecanismes de gestió
Els efectes de dabigatran etexilat sobre la capacitat per conduir i utilitzar màquines No s'ha estudiat.
Sobredosi
No hi ha antídot per dabigatran etexilat de dabigatran o.
L'ús de dosis, del que es recomana, Això condueix a un augment del risc d'hemorràgia. En cas d'hemorràgia, el tractament ha de ser detingut per determinar les causes de l'hemorràgia. Donada la principal via d'eliminació de dabigatran través dels ronyons, Es recomana per assegurar la producció d'orina adequada. Si cal, possible hemostàsia quirúrgica o transfusió de plasma fresc congelat.
Diàlisi udalyaetsya Dabigatran, No obstant això, l'experiència clínica amb aquest mètode, no hi ha.
Interaccions Amb La Drogues
L'ús combinat de fàrmacs, que afecta els processos d'hemostàsia o coagulació, antagonistes de la vitamina K, incloent, pot augmentar significativament el risc d'hemorràgia.
Dabigatran etexilat эteksilat i no estan metaboliziruyutsya amb uchastiem sistemы citocrom P450 i vliyayut in vitro del citocrom P450 en fermentы per persona. Per tant, quan es combina amb l'ús de les interaccions entre medicaments dabigatran etexilat no s'espera.
Quan es combina amb la interacció d'atorvastatina no s'observa.
En una sol·licitud conjunta farmacocinètica de dabigatran etexilat i el diclofenac no van canviar, indicant poca interacció. Aplicació en un curt temps AINE per a l'alleugeriment del dolor després de la cirurgia no va augmentar el risc d'hemorràgia.
Hi ha una experiència limitada amb l'ús de dabigatran etexilat en combinació amb un AINE sistemàtica a llarg termini, i per tant requereix un seguiment acurat dels pacients.
Interacció farmacocinètica amb digoxina no es revela.
En els estudis clínics no va revelar l'efecte de la combinació de pantoprazole o altres inhibidors de la bomba de protons i etexilato de dabigatran per al desenvolupament de sagnat o farmacològics efectes.
En una sol·licitud conjunta amb ranitidina mesura de l'absorció de dabigatran no canvia.
En una sol·licitud conjunta de dabigatran etexilat i amiodarona taxa i grau d'absorció de la formació aquesta última i del seu metabòlit actiu dezetilamiodarona sense canvis. AUC i Cmax augmentar en 60% i 50% respectivament. En una sol·licitud conjunta de dabigatran etexilat i amiodarona cal reduir la dosi de dabigatran etexilat per 150 mg / A causa de la llarga T1 / 2 de amiodarona les possibles interaccions medicamentoses poden persistir per diverses setmanes després de la interrupció de l'amiodarona.
S'ha de tenir precaució quan dabigatran etexilat una sol·licitud conjunta amb els inhibidors actius de P-glicoproteïna (verapamil, claritromicina).
L'administració repetida d'verapamil durant diversos dies va conduir a un augment en la concentració de dabigatran 50-60%. Aquest efecte es pot reduir mitjançant l'assignació d'almenys dabigatran 2 hores abans de verapamil de drogues.
L'ús concomitant de dabigatran etexilat amb quinidina està contraindicat.
Inductors potencials, com la rifampicina i l'extracte d'herba de Sant Joan, pot reduir l’efecte del dabigatran. Cal tenir precaució quan s’utilitza dabigatran juntament amb medicaments similars.
Quan el dabigatran s’utilitza juntament amb antiàcids i agents, inhibint la secreció gàstrica, no es requereix cap canvi en la dosi de dabigatran.
No s'ha detectat cap interacció de dabigatran amb analgèsics opioides, Diürètics, paracetamol, AINE (inclòs. Inhibidors de la COX-2), inhibidors de la MMC-CoA reductasa, preparatius, la reducció del colesterol / triglicèrids (sense relació amb estatines), II bloquejadors dels receptors de l'angiotensina, Inhibidors de l'ECA, bloquejadors beta, bloquejadors dels canals del calci, prokinetiki, benzodiazepines.
