ATRIANS

Material actiu: nelarabin
Quan ATH: L01BB07
CCF: Medicament contra el càncer. Antimetaʙolit
ICD-10 codis (testimoni): (C) 91.0
Quan CSF: 22.02.02
Fabricant: GlaxoSmithKline Trading Company (Rússia)

FARMACÈUTICA FORMULARI, COMPOSICIÓ I ENVASAT

Solució per perfusió clar, incolor, no obvis impureses mecànics.

Excipients: clorur de sodi, àcid clorhídric, Hidròxid de sodi, aigua d / i.

50 ml – ampolles (6) – paquets de cartró.

Accions farmacològiques

Medicament contra el càncer. Antimetaʙolit. Nelarabin és prolekarstvom 9-β-D-arabinofuranozilguanina (ARA-g), dezoksiguanozina analògic. Sota la influència de adenozindezaminaza nelarabin es transforma ràpidament en ARA-g, i llavors, com a conseqüència fosfaurilirovania formar seu 5-cíclic i més enllà – ARA-GTP (ARA-GTP). Com a resultat de l'acumulació de ARA-GTP en cèl·lules d'explosió en leucèmia competitiu està incrustat en la cadena d'ADN, Què causa la inhibició de la síntesi d'ADN i, Conseqüentment, la mort de cèl·lules. S'ha demostrat a in vitro, que les cèl lules T són més sensibles als efectes citotòxics de nelarabina comparat amb les cèl lules b.

Farmacocinètica

Absorció

C_màx S'aconsegueix al final d'infusions de nelarabina i una mitjana per sobre g ARA en el plasma sanguini, que C_màx nelarabina, que implica la transformació ràpid i intensiu del profàrmac que en medicina. Després d'una infusió de dues hores en una dosi de nelarabina 1500 mg / m² els valors de C mitjana de pacients adults_màx eren nelarabina i ARA-g 13.9 Xilosa i 115 mmol, respectivament.

Eren AUC nelarabina i ARA-g 13.5 Μmol/h 571 Μmol/h, respectivament, després de la infusió 1500 mg / m². C intracel·lular_màx per ARA-GTP s'aconsegueix a través de 3-25 h en el primer dia d'un curs de tractament. La mitjana C intracel·lular_màx i ARA-GTP AUC eren 95.6 Xilosa i 2214 Μmol/h en una dosi especificat.

Distribució

Nelarabin i ARA-g es caracteritzen per una gran V_d. V_d en l'equilibri en adults i nens es va, respectivament, 115 l/m² i 89.4 l/m². En Кажущийся_d ARA-g és 44.8 l/m² i 32.1 l/m² en adults i nens, respectivament.

Enllaç nelarabina i ARA-g amb proteïnes del plasma sanguini és insignificant i és menys de 25%, per a ambdós components, això no depèn de les concentracions en el rang de 600 mmol. Acumulació ni nelarabina, Cap ARA-g, inclòs. en la introducció de règim “1, 3, 5 dia”.

Intracel·lulars ARA-GTP concentracions limfoblastah estaven decidits per un període prolongat després infusió nelarabina. Marcat l'acumulació de ARA-GTP dins de gàbies infuziah repetir l'esquema nelarabina “1, 3, 5” amb l'augment de valors de C_màx i AUC(_0-t) el tercer dia de tractament a 50% i 30%, respectivament, en comparació amb xifres similars per al primer dia del curs.

Metabolisme

La principal via de biotransformació de nelarabina és desmetilació-o amb formació d'adenozindezaminazoj ARA-g, següent metaboliziruûŝegosâ a guanina. A més, nelarabin parcialment hidrolitzades amb a metilguanina, que després se sotmet o-demetilirovaniu amb formació de guanina. El següent pas és la Desaminació N-guanina amb formació de Xanthine i la seva oxidació d'àcid úric.

Deducció

Nelarabin i ARA-g deriven ràpidament del plasma sanguini, T_1/2 és, respectivament, 30 mines i 3 h després de la infusió en la dosi 1500 mg / m².

La nelarabina mitjana liquidació quan s'administra en dosis de 104 a 2900 mg/m² en adults i nens es va, respectivament, 138 l/p/m² i 125 l/p/m² per dia 1. La liquidació aparent de ARA-g va ser equiparable en ambdós grups d'edat i és 9.5 l/p/m² adults i 10.8 l/p/m² nens / dia 1.

Nelarabin i ARA-g Mostra parcials ronyons. El nombre mitjà de, mostrar les notícies, és per a nelarabina i ARA-g, respectivament, 5.3% i 23.2% de la dosi imposada dins 24 h després de infusions de nelarabina / dia 1. Renal klirens mitjanes 16.4 l/h per nelarabina i 4.9 l / – per ARA-g.

Farmacocinètica en situacions clíniques especials

Paràmetres farmacocinètics bàsics en els nens són similars als adults.

No hi ha diferències en els paràmetres bàsics dels estudis farmacocinètics en pacients ancians.

En estudis clínics inclosos pacients amb més de KK 80 ml / min, amb deteriorament lleu de la funció renal (CC 50-80 ml / min) i grau moderat (CC menys de 50 ml / min) graus. Mitjana aparent liquidació de ARA-g 7% inferior en pacients amb la disfunció renal moderada. No s'observa diferències en l'eficàcia i seguretat de la droga.

Per a pacients amb alteració fetge sense dades.

Eficàcia clínica i seguretat

Nelarabin va mostrar eficàcia clínica en adults i dosi recomanada del nen en pacients en dos estudis clínics independents – CALGB 19801 i R9673 de roda DENTADA. En adults amb t-limfàtica leucèmia limfoblàstica aguda o t-limfoma després de dos o més cursos d'inducció monoteràpia nelarabinom ocasionaven remissió completa (AVE) en 18% casos (DI 95%: 6-37%) Quan la durada de la remissió completa de 15 a 195+ setmanes; supervivència a través 1 any va ascendir a 29%, que confirma l'eficàcia clínica de la droga en aquest grup de pacients, prèviament realitzat tractament intensiu. Valors iguals van ser obtingudes en nens i pacients sobre 21 anys amb recurrents o refrakternym t-limfàtica leucèmia limfoblàstica aguda o t-limfoma després de dos o més cursos d'inducció (Grup 02): monoteràpia nelarabinom causat una remissió completa en 13% casos (DI 95%: 4-27%) Quan la longitud de PR de 4.7 a 36.4 setmanes; supervivència a través 1 any va ascendir a 14%.

En alguns pacients després de dos o més cursos d'inducció ineficaç, en el període assolit enmig de remissió completa nelarabinom sol es va fer el trasplantament de cèl lules mare de sang. En el moment de la remissió completa de trasplantament va ser durada 1.6-9.3 la setmana en els nens i 6.3-195.4+ setmanes en adults. PGAA2001 estudi de dades sobre restaurar indicadors han estat obtingudes de sang 21 de 27 pacients, Després nelarabinom teràpia va ser interpretada pel trasplantament de medul·la òssia. D'aquests, 20 pacients (95%) Això va ser confirmat per la restauració del nivell de neutròfils. PGAA2002 estudi sobre la restauració de les dades obtingudes de Hematologia 6 de 7 pacients, Després nelarabinom teràpia va ser interpretada pel trasplantament de medul·la òssia. En 3 d'ells (50%) notable restauració del nivell de neutròfils.

De pacients refractaris, Després del curs ineficaç d'inducció, nelarabinom teràpia proporcionat una freqüència impressionant de la remissió completa – 18% en adults i nens després de dos o més cursos previ inducció i 44% en nens després d'un previs a l'assignatura d'inducció. A més de pacients, assolida la remissió completa, un pacient adults i tres nens amb malaltia de refrakternym va ser aconseguit remissió completa quan opcional normalització de paràmetres.

Testimoni

En pacients amb refrakternym a quimioteràpia o malaltia recurrent:

— Leucèmia limfoblàstica aguda T-mòbil;

-Limfoma de cèl·lules T-lymphoblast.

Règim de dosificació

El curs de tractament nelarabinom pot només durà a terme per un especialista, amb experiència en l'ús de fàrmacs anticàncer.

El producte està destinat per a / infusió en forma de nerazvedennom.

A Adult (16 i majors) La dosi recomanada és de 1500 mg / m² JO /, durant 2 no, en els dies de 1, 3 i 5 tots 21 dia.

A nens (a 16 anys) La dosi recomanada és de 650 mg / m², JO /, durant 1 no, coherentment 5 dia (dia 1-5) tots 21 dia.

Prou dades per generar recomanacions concretes sobre mode de correcció quan violacions la funció renal (CC menys de 50 ml / min). Donat l'excreció renal parcial, requereix una acurada Monitorització de la condició clínica del pacient.

Prou dades per generar recomanacions concretes sobre mode de correcció per a pacients amb insuficiència hepàtica.

Aplicació de nelarabina s'ha de suspendre al primer senyal de neurotoxicitat 2 gravetat i damunt en criteris toxicitat de l'Institut Nacional del càncer. Augment intervals entre dosificació pot ser considerat com una alternativa al desenvolupament d'altre tòxic manifestació, incloent toxicitat hematològics.

Efecte col·lateral

Nelarabina de seguretat s'estima a la població general de pacients, inclòs en recerca clínica. L'avaluació global de seguretat realitzat per 103 adults i 84 nens, inclosos en els estudis clínics controlats. Més privats fenòmens indesitjables: fatigabilitat, trastorns gastrointestinals, violació de la hematopoesi, trastorns del sistema respiratori i temperatura corporal augment. Neurotoxicitat dozozavisima.

La incidència d'esdeveniments adversos va ser classificat com segueix:: A Quin (≥1 / 10), sovint (≥ 1/100, <1/10), algunes vegades (≥1 / 1000, <1/100), rarament (≥1 / 10 000, <1 /1000), rarament (<1/10 000), incloent-hi els casos individuals.

Infeccions i infestacions: A Quin – infecció, incloent sèpsia, bacteremia, pneumònia, infeccions fúngiques. Hi ha informes anecdòtics en el desenvolupament d'infeccions oportunistes fatals. Un cas d'adults lejkoèncefalopatii multifocals progressiva, confirmat per biòpsia.

Neoplàsies (benignes i malignes, incloent quists i pòlips): sovint en adults – síndrome de tumor lisi.

Metabolisme: A Quin – kaliopenia (nens); sovint – kaliopenia (adults), hipocalcèmia, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (nens), anorèxia (adults), augmentant la concentració de creatinina a la sang.

Des del sistema hematopoètic: A Quin – neutropènia febril (adults), neutropènia, leucopènia (nens), trombocitopènia, anèmia; sovint – neutropènia febril (nens), leucopènia (adults).

Sistema cardiovascular: sovint en adults – disminució de la pressió arterial.

El sistema respiratori: molt sovint en adults – dispnea, tos; sovint – vessament pleural, xiular rales

Des del sistema digestiu: molt sovint en adults – diarrea, nàusea, vòmits, restrenyiment; sovint en adults – estomatitis, mal de panxa, nens – diarrea, estomatitis, nàusea, vòmits, restrenyiment.

Fetge i vies biliars: molt sovint en els nens – l'augment de la transaminaz del fetge; sovint – giperʙiliruʙinemija, adult – l'augment de la concentració d'AST.

A la part del sistema múscul-esquelètic: molt sovint en adults – miàlgia; sovint en adults – debilitat muscular, mal d'esquena, artràlgia, dolor a les extremitats, nens – artràlgia, dolor a les extremitats.

Des del cos com un tot: molt sovint en adults – inflor, edema perifèric, febre, dolor, fatigabilitat, astènia; sovint en adults – trastorn de la marxa, nens – febre, dolor, fatigabilitat, astènia.

Per part dels òrgans de la visió: sovint en adults – visió borrosa.

Des del sistema nerviós: molt sovint en adults – mareig, desensibilització, parestèsia, somnolència, Trastorns neurològics perifèrics (motores i sensorials), mal de cap, nens – Trastorns neurològics perifèrics (motores i sensorials), mal de cap; sovint en adults – confusió, amnèsia, disgèusia, violació de control d'equilibri de cos, visió borrosa, convulsions (incloent convulsions, estat epilèptic, gran atac epilèptic), atàxia, tremolor, nens – somnolència, desensibilització, parestèsia, convulsions (incloent convulsions, estat epilèptic, gran atac epilèptic), tremolor, atàxia, confusió; rarament – desmielinització, neuropatia perifèrica ascendent, manifestacions similars amb la síndrome de Guillain-Barre. Registrat l'estatus d'un cas mortal epilèptic del pacient en nens

Contraindicacions

- Hipersensibilitat a qualsevol component de la droga.

Embaràs i lactància

Dades sobre la utilització de medicaments en embaràs i lactància (alletament) no.

Nelarabin té un efecte genotoksičeskoe en cèl·lules de mamífer.

Dones i homes durant la teràpia de nelarabinom i com a mínim 3 mesos després de la necessitat d'utilitzar mètodes anticonceptius fiables.

Precaucions

Nelarabin és una echocg activa,. Aplicació és possible només sota la supervisió d'un metge, experimentat amb cytostatics.

Hi ha de ser estricte seguiment de la condició del pacient de les reaccions de neirotoksicskih de risc. La neurotoxicitat és el factor limitant de la dosi. Aplicació de nelarabina s'ha de suspendre al primer senyal de neurotoxicitat 2 gravetat i damunt en criteris toxicitat de l'Institut Nacional del càncer.

Risc de desenvolupament pot ser considerat pacients de reaccions neirotoksicskih, rebre o prèviament rebre quimioteràpia o intratekalno kraniospinal′noe irradiació.

Falten dades sobre l'aplicació de nelarabina en pacients ancians (65 i majors). Pot Ser, que els pacients 65 anys d'edat i majors també estan en alt risc per al desenvolupament de la neirotoksicskih efectes de drogues.

En pacients amb el risc que el tumor lisi en / acceptat de rehidratació d'acord amb estàndards per evitar gieperriquemii. Consideració ha de donar-la necessitat d'allopourinola cita simultània.

No es recomana per a la immunització de vacunes vives en pacients amb estat immunitari reduït pel risc d'infecció.

Requereix un seguiment constant de la fórmula de sang, incloent-hi contingut de plaquetes, a causa de la potencial toxicitat d'Hematologia.

Efectes sobre la capacitat per conduir vehicles i mecanismes de gestió

Perquè nelarabin causa somnolència, continuar durant uns quants dies després de la infusió, compte ha de ser presa de la condició clínica General del pacient i el possible desenvolupament d'esdeveniments adversos en avaluar la capacitat de conducció i treballant amb maquinària, que requereixen capacitat de resposta.

Sobredosi

Allà és cap antídot específic.

Els símptomes: sobredosi de drogues sospita és acompanyat per símptomes de neurotoxicitat greu, mielosupressiei i poden tenir conseqüències fatals.

Tractament: teràpia simptomàtica. L'hemodiàlisi no és eficaç.

Interaccions Amb La Drogues

30-infusió minut 30 mg / m² Fludarabine per a 4 hores abans de la introducció de la nelarabina no afecta la nelarabina farmakokinetiku, ARA-g i ARA-GTP.

Nelarabin i ARA-g no eren substrats o inhibidors de la glicoproteïna p i no inhibeix l'activitat del CYP1A2 isoenzims, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. A més, que uneix nelarabina i ARA-g amb proteïnes del plasma sanguini humà és feble (Menys 25%) i no depèn de la concentració. Així, Aquest mecanisme no proporcionar prou per a possibles interaccions.

Pentostatin (dezoksikoformicin) és un inhibitor potent de adenozindezaminaza (L'INFERN). Estudis de citotoxicitat in vitro revelat l'augment de les concentracions de nelarabina, el creixement de cèl·lules aclaparadora (IC₅₀), en proporció a la concentració d'inhibidors de l'INFERN. Revisat per ADA inhibidors no afecta el valor de ' IC₅₀ ARA-g. Segons els resultats dels estudis in vitro utilitzant altres inhibidors de l'INFERN, eficàcia pot reduir-se en presència de nelarabina pentostatina. L'ús simultani de nelarabina i inhibidors de l'INFERN no és recomanable.

Condicions de subministrament de les farmàcies

El fàrmac es distribueix sota la prescripció.

Condicions i termes

La droga pot mantenir fora d'abast dels nens a una temperatura no superior a 30 ° c. Durada – 3 any.

A temperatures superiors a 30° c és estable per a la solució 8 no.