Aprepitant

Quan ATH:
A04AD12

Característica.

Antiemètic. Белое или почти белое твердое вещество, практически нерастворимое в воде, труднорастворимое в этаноле и изопропилацетате и малорастворимое в ацетонитриле. Pes molecular 534,43.

Accions farmacològiques.
Antiemètic.

Sol·licitud.

Для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

Contraindicacions.

Hipersensibilitat, insuficiència hepàtica severa (>9 punts en l'escala Child-Pugh); одновременное применение с пимозидом, terfenadina, astemizol, cisaprida i (cm. "Interacció").

S'apliquen restriccions.

Infància (безопасность и эффективность применения апрепитанта у детей не изучалась).

Embaràs i lactància.

Efectes teratogènics. Teratogenicitat Recerca, проведенные у крыс при использовании пероральных доз до 1000 мг/кг дважды в сутки (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,6 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) и у кроликов при пероральных дозах до 25 mg / kg / dia (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,4 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) не выявили нарушений фертильности или пороков развития у плодов. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому назначение при беременности не рекомендуется.

Accions de categoria en el fetus per la FDA-B. (L'estudi de la reproducció en animals no va revelar risc d'efectes adversos en el fetus, i els estudis adequats i ben controlats en dones embarassades no han fet.)

Апрепитант экскретируется в молоко крыс. Desconegut, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).

Efectes secundaris.

В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших высокоэметогенную противоопухолевую терапию, 544 пациента получали апрепитант в 1 цикле химиотерапии. Апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном. В большинстве случаев побочные эффекты, выявленные в ходе исследований, были слабо или умеренно выраженными. В цикле 1 побочные эффекты были отмечены примерно у 69% pacients, получавших апрепитант, en comparació amb 68% pacients, находящихся на стандартной терапии. В таблице представлены побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой ≥3%.

Taula

Efectes secundaris, отмеченные при проведении высокоэметогенной терапии в цикле 1 во время клинических испытаний апрепитанта

A més, отмечались следующие клинически выраженные побочные эффекты (частота встречаемости >0,5% i més alt, чем при стандартной терапии) вне зависимости от причинной связи с приемом апрепитанта:

Cos en general: augment de la sudoració, inflor, marees, malestar, злокачественная опухоль, dolor pèlvic, xoc septicheskiy, infecció del tracte respiratori superior.

Sistema cardiovascular: La trombosi venosa profunda, La hipertensió / hipotensió, infart de miocardi, artèria pulmonar embòlia, taquicàrdia, anèmia, neutropènia febril, trombocitopènia.

Sistema digestiu: кислотный рефлюкс, violació de la deglució, disgèusia, dispèpsia, disfàgia, flatulència, restrenyiment, повышение слюноотделения, alteració del gust, augment de la gana, augment de les transaminases hepàtiques (OR, ÉS).

Нервная система и органы чувств: neuropatia perifèrica, сенсорная нейропатия, ansietat, desorientació, depressió.

Sistema respiratori: назальная секреция, faringitis, расстройство голоса, tos, dispnea, infeccions de les vies respiratòries inferiors, немелкоклеточный рак легких, pneumonitis, insuficiència respiratòria.

Un altre: kaliopenia, diabetis, pèrdua de pes, debilitat muscular, dolor muscular, miàlgia, alopècia, erupció, dizurija, fallada renal.

A més, в отдельных случаях были отмечены следующие серьезные побочные реакции безотносительно причины их возникновения — брадикардия, desorientació, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки.

Cooperació.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором (дозозависимым) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. При одновременном применении апрепитант (la dosi de 40 мг или при повторных дозах) может клинически значимо повышать концентрации в плазме ЛС, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.

Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, terfenadina, astemizol, cisaprida i (cm. "Contra"), a causa de que la inhibició depenent de la dosi de CYP3A4 del citocrom P450 sota la influència de aprepitant podria donar lloc a concentracions elevades d'aquests fàrmacs en el plasma i reaccions potencialment greus i potencialment mortals.

Aprepitant indueix el metabolisme de S(-)-warfarina i tolbutamida. L'administració conjunta d'aprepitant amb aquestes o altres drogues, CYP2C9 которые метаболизируются (tals com la fenitoïna), pot reduir la seva concentració en plasma. No hi va haver efecte de aprepitant sobre l'AUC R(+)- или S(-)-varfarina, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-varfarina, которое сопровождалось снижением МНО на 14% mitjançant 5 дней после окончания приема апрепитанта.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, improbable (в клиническом исследовании показано отсутствие взаимодействия с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме апрепитанта и глюкокортикоидов отмечено увеличение AUC для дексаметазона (ingestió) en 2,2 vegades, для метилпреднизолона, вводимого в/в, - En 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь — в 2,5 vegades. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении уменьшают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении апрепитанта совместно с химиотерапевтическими препаратами, metabolisme són principalment o es porta a terme en part amb la participació de CYP3A4 (etopòsid, vynorelbyn, docetaxel i paclitaxel), dosis d'aquests fàrmacs no poden ajustar. No obstant això, es recomana precaució en usar els pacients, rebre aquests fàrmacs, i per proporcionar monitoratge addicional. Efecte de aprepitant sobre la farmacocinètica de docetaxel s'han identificat.

L'eficàcia dels anticonceptius orals, que conté etinilestradiol / noretidron durant la recepció i per 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена (во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (alprazolam, triazolam), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.

Совместное применение апрепитанта с ЛС, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, així, к снижению его эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной степенью артериальной гипертензии прием 1 Taula. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 mg 3 dues vegades al dia per a 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 vegades. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 o 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 mg 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% i C_màx aproximadament 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Sobredosi.

Els símptomes: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 мг или по 375 mg diàriament durant 42 dia) свидетельствуют о его хорошей переносимости. En 1 pacient, принявшего 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

Tractament: pèrdues, контроль за состоянием пациента; Si és necessari, tractament simptomàtic. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Antídot desconeguda. L'hemodiàlisi no és eficaç.

Dosificació i Administració.

Dins (independentment del menjar), durant 3 дней в комбинации с глюкокортикоидами и антагонистами серотониновых 5-HT₃-receptors. La dosi recomanada: 125 mg per 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 mg 1 раз в сутки утром во 2- и 3-й дни. Прием препаратов зависит от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

Precaucions.

C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих ЛС, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (inclòs. некоторые химиотерапевтические препараты), tk. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. Pacients, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (de 5 a 9 punts en l'escala Child-Pugh) es requereix ajust de la dosi. En pacients amb insuficiència renal greu (aclariment de creatinina <30 ml / min), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, hemodiàlisi, es requereix ajust de la dosi. Els pacients ancians (65 i majors) es requereix ajust de la dosi. Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.