Aprepitant

Quan ATH:
A04AD12

Característica.

Antiemètic. Белое или почти белое твердое вещество, pràcticament insoluble en aigua, труднорастворимое в этаноле и изопропилацетате и малорастворимое в ацетонитриле. Pes molecular 534,43.

Accions farmacològiques.
Antiemètic.

Sol·licitud.

Для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

Contraindicacions.

Hipersensibilitat, insuficiència hepàtica severa (>9 punts en l'escala Child-Pugh); одновременное применение с пимозидом, terfenadina, astemizol, cisaprida i (cm. "Interacció").

S'apliquen restriccions.

Infància (безопасность и эффективность применения апрепитанта у детей не изучалась).

Embaràs i lactància.

Efectes teratogènics. Teratogenicitat Recerca, проведенные у крыс при использовании пероральных доз до 1000 мг/кг дважды в сутки (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,6 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) и у кроликов при пероральных дозах до 25 mg / kg / dia (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,4 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) не выявили нарушений фертильности или пороков развития у плодов. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому назначение при беременности не рекомендуется.

Accions de categoria en el fetus per la FDA-B. (L'estudi de la reproducció en animals no va revelar risc d'efectes adversos en el fetus, i els estudis adequats i ben controlats en dones embarassades no han fet.)

Апрепитант экскретируется в молоко крыс. Desconegut, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).

Efectes secundaris.

В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших высокоэметогенную противоопухолевую терапию, 544 пациента получали апрепитант в 1 цикле химиотерапии. Апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном. В большинстве случаев побочные эффекты, выявленные в ходе исследований, были слабо или умеренно выраженными. В цикле 1 побочные эффекты были отмечены примерно у 69% pacients, получавших апрепитант, en comparació amb 68% pacients, находящихся на стандартной терапии. La taula presenta efectes secundaris, наблюдавшиеся с частотой ≥3%.

Taula

Efectes secundaris, отмеченные при проведении высокоэметогенной терапии в цикле 1 во время клинических испытаний апрепитанта

	Aprepitant (N=544), %	Стандартная терапия (N=550), %
Cos en general
Dolor abdominal	4,6	3,3
Debilitat/fatiga	17,8	11,8
Deshidratació	5,9	5,1
Mareig	6,6	4,4
Febre	2,9	3,5
Заболевания слизистых оболочек	2,6	3,1
Des del sistema digestiu
Restrenyiment	10,3	12,2
Diarrea	10,3	7,5
Дискомфорт в эпигастрии	4,0	3,1
Gastritis	4,2	3,1
Acidesa	5,3	4,9
Nàusea	12,7	11,8
Vòmits	7,5	7,6
Anorèxia	10,1	9,5
Des del sistema nerviós
Mal de cap	8,5	8,7
Insomni	2,9	3,1
Un altre
Tinnitus	3,7	3,8
La neutropènia	3,1	2,9
Ikotech	10,8	5,6

A més, отмечались следующие клинически выраженные побочные эффекты (freqüència d'ocurrència >0,5% i més alt, чем при стандартной терапии) вне зависимости от причинной связи с приемом апрепитанта:

Cos en general: augment de la sudoració, inflor, marees, malestar, злокачественная опухоль, dolor pèlvic, xoc septicheskiy, infecció del tracte respiratori superior.

Sistema cardiovascular: La trombosi venosa profunda, La hipertensió / hipotensió, infart de miocardi, artèria pulmonar embòlia, taquicàrdia, anèmia, neutropènia febril, trombocitopènia.

Sistema digestiu: кислотный рефлюкс, violació de la deglució, disgèusia, dispèpsia, disfàgia, flatulència, restrenyiment, повышение слюноотделения, alteració del gust, augment de la gana, augment de les transaminases hepàtiques (OR, ÉS).

Sistema nerviós i òrgans sensorials: neuropatia perifèrica, сенсорная нейропатия, ansietat, desorientació, depressió.

Sistema respiratori: назальная секреция, faringitis, расстройство голоса, tos, dispnea, infeccions de les vies respiratòries inferiors, немелкоклеточный рак легких, pneumonitis, insuficiència respiratòria.

Un altre: kaliopenia, diabetis, pèrdua de pes, debilitat muscular, dolor muscular, miàlgia, alopècia, erupció, dizurija, fallada renal.

A més, в отдельных случаях были отмечены следующие серьезные побочные реакции безотносительно причины их возникновения — брадикардия, desorientació, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки.

Cooperació.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором (дозозависимым) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. При одновременном применении апрепитант (la dosi de 40 мг или при повторных дозах) может клинически значимо повышать концентрации в плазме ЛС, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.

Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, terfenadina, astemizol, cisaprida i (cm. "Contra"), a causa de que la inhibició depenent de la dosi de CYP3A4 del citocrom P450 sota la influència de aprepitant podria donar lloc a concentracions elevades d'aquests fàrmacs en el plasma i reaccions potencialment greus i potencialment mortals.

Aprepitant indueix el metabolisme de S(-)-warfarina i tolbutamida. L'administració conjunta d'aprepitant amb aquestes o altres drogues, CYP2C9 которые метаболизируются (tals com la fenitoïna), pot reduir la seva concentració en plasma. No hi va haver efecte de aprepitant sobre l'AUC R(+)- или S(-)-varfarina, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-varfarina, которое сопровождалось снижением МНО на 14% mitjançant 5 дней после окончания приема апрепитанта.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, improbable (в клиническом исследовании показано отсутствие взаимодействия с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме апрепитанта и глюкокортикоидов отмечено увеличение AUC для дексаметазона (ingestió) en 2,2 vegades, для метилпреднизолона, вводимого в/в, - En 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь — в 2,5 vegades. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении уменьшают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении апрепитанта совместно с химиотерапевтическими препаратами, metabolisme són principalment o es porta a terme en part amb la participació de CYP3A4 (etopòsid, vynorelbyn, docetaxel i paclitaxel), dosis d'aquests fàrmacs no poden ajustar. No obstant això, es recomana precaució en usar els pacients, rebre aquests fàrmacs, i per proporcionar monitoratge addicional. Efecte de aprepitant sobre la farmacocinètica de docetaxel s'han identificat.

L'eficàcia dels anticonceptius orals, que conté etinilestradiol / noretidron durant la recepció i per 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена (во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (alprazolam, triazolam), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.

Совместное применение апрепитанта с ЛС, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, així, к снижению его эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной степенью артериальной гипертензии прием 1 Taula. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 mg 3 dues vegades al dia per a 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 vegades. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 o 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 mg 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% i C_màx aproximadament 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Sobredosi.

Els símptomes: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 mg o 375 mg diàriament durant 42 dia) свидетельствуют о его хорошей переносимости. En 1 pacient, принявшего 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

Tractament: pèrdues, контроль за состоянием пациента; Si és necessari, tractament simptomàtic. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Antídot desconeguda. L'hemodiàlisi no és eficaç.

Dosificació i Administració.

Dins (independentment del menjar), durant 3 дней в комбинации с глюкокортикоидами и антагонистами серотониновых 5-HT₃-receptors. La dosi recomanada: 125 mg per 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 mg 1 раз в сутки утром во 2- и 3-й дни. Прием препаратов зависит от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

Precaucions.

C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих ЛС, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (inclòs. некоторые химиотерапевтические препараты), tk. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. Pacients, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (de 5 a 9 punts en l'escala Child-Pugh) es requereix ajust de la dosi. En pacients amb insuficiència renal greu (aclariment de creatinina <30 ml / min), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, hemodiàlisi, es requereix ajust de la dosi. Els pacients ancians (65 i majors) es requereix ajust de la dosi. Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.