БИВАЛОС

Активное вещество: Стронция ранелат
Код АТХ: M05BX03
КФГ: Препарат, влияющий на метаболизм костной ткани, применяемый при остеопорозе в постменопаузе
Коды МКБ-10 (показания): M81.0, M81.1
Код КФУ: 16.04.05
РПроизводитель: Les Laboratoires Servier (Франция)

Лекарственная форма, состав и упаковка

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь желтого цвета.

Вспомогательные вещества: аспартам (Е951), мальтодекстрин, маннитол.

2 г — саше (7) — пачки картонные.
2 г — саше (14) — пачки картонные.
2 г — саше (28) — пачки картонные.
2 г — саше (56) — пачки картонные.
2 г — саше (84) — пачки картонные.
2 г — саше (100) — пачки картонные.

Фармакологическое действие

Препарат, влияющий на метаболизм костной ткани.

В исследованиях in vitro показано, что стронция ранелат стимулирует образование кости в культуре костной ткани, а также стимулирует репликацию предшественников остеобластов и синтез коллагена в культуре костных клеток; уменьшает резорбцию костной ткани путем подавления дифференцировки остеокластов, а также их резорбтивной активности.

В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных применение стронция ранелата приводило к увеличению массы трабекулярной части кости, числа трабекул и их толщины, в результате этого улучшались механические свойства кости.

В костной ткани человека основное количество стронция ранелата абсорбировалось на поверхности кристаллов гидроксиаппатита и лишь в незначительной степени замещало кальций в этих кристаллах в новообразованной кости. Стронция ранелат не изменяет характеристики кристаллизации костной ткани. По данным биопсии гребня подвздошной кости, полученной в клинических исследованиях III фазы в разные по длительности периоды (до 60 месяцев) лечения стронция ранелатом в дозе 2 г/сут, какого-либо неблагоприятного влияния на качество костной ткани или минерализацию установлено не было.

Комбинированные эффекты распределения стронция в костной ткани и повышенная, по данным рентгенографии, абсорбция стронция по сравнению с кальцием, приводят к повышению минеральной плотности костной ткани (МПКТ), которая измеряется путем двухфотонной рентгеновской абсорбциометрии. Полученные к настоящему моменту данные указывают на то, что эти факторы составляют примерно 50% измеренного увеличения индекса МПКТ через 3 года лечения препаратом Бивалос^® в дозе 2 г/сут. Эту особенность следует учитывать при интерпретации изменения индекса МПКТ в ходе лечения препаратом Бивалос^®. В клинических исследованиях III фазы, подтвердивших способность препарата Бивалос^® уменьшать вероятность переломов, измеренное среднее значение МПКТ возрастало по сравнению с исходным уровнем (в группе пациентов, получавших Бивалос^®) для поясничных позвонков приблизительно на 4% в год, а для головки бедренной кости на 2% в год, и достигало через 3 года 13-15% и 5-6% соответственно (по данным различных исследований).

В клинических исследованиях III фазы, начиная с третьего месяца до завершения наблюдения в течение 3 лет, уровни биохимических маркеров образования кости (ЩФ костной ткани и С-терминальный пропептид проколлагена I типа) возрастали по сравнению с плацебо, при этом уровни маркеров резорбции костной ткани (С-телопептидные поперечные мостики в сыворотке и N-телопептидные поперечные мостики в моче) снижались.

Для стронция ранелата вторичным эффектом, по отношению к основным фармакологическим свойствам, является небольшое уменьшение сывороточных концентраций кальция и паратгормона, а также повышение концентрации фосфора в крови и активности общей ЩФ, что однако не сопровождается какими-либо клиническими неблагоприятными последствиями.

Клиническая эффективность

Остеопороз диагностируется при снижении значения МПКТ в позвонках или головке бедренной кости на >2.5 стандартных отклонения от среднего значения для популяций здоровых молодых лиц. Многие факторы риска способствуют развитию постменопаузного остеопороза. Среди них — сниженная масса кости, сниженная МПКТ, раннее наступление менопаузы, статус табакокурения в анамнезе и семейная отягощенность по остеопорозу. Одним из наиболее клинически значимых проявлений остеопороза является развитие переломов. Риск перелома возрастает при увеличении числа факторов риска.

Лечение постменопаузного остеопороза

Программа изучения влияния препарата Бивалос^® на склонность к развитию переломов включала проведение двух плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы (SOTI и TROPOS).

В исследовании SOTI участвовало 1649 женщин в постменопаузе (средний возраст 70 лет), имевших документально подтвержденный остеопороз (низкий индекс МПКТ и частые переломы позвонков). В исследовании TROPOS наблюдалось 5091 женщин в постменопаузе (средний возраст 77 лет), имевших остеопороз (низкий индекс МПКТ бедренной кости и переломы костей в анамнезе более чем у половины участников исследования). Общая популяция в исследованиях SOTI и TROPOS включала 1556 женщин с остеопорозом в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследование (23.1% всей обследованной популяции). Дополнительно к терапии стронция ранелатом в дозе 2 г/сут или плацебо, больные в обоих исследованиях получали пищевые добавки кальция и витамина D в подобранных дозах.

В исследовании SOTI препарат Бивалос^® уменьшал относительный риск развития новых переломов позвоночника на 41% через 3 года терапии (таблица 1). Данный эффект становился достоверным, начиная с первого года терапии. Аналогичные благоприятные эффекты были продемонстрированы у женщин, имевших на исходном этапе множественные переломы в анамнезе. В отношении клинически проявленных переломов позвонков (определяются как переломы в сочетании с развитием болевого синдрома и/или уменьшением длины тела не менее чем на 1 см) относительный риск уменьшался на 38%. В этой связи терапия препаратом Бивалос^® достоверно снижала число больных с уменьшением длины тела не менее чем на 1 см в результате переломов, по сравнению с группой плацебо. Оценка качества жизни больных проводилась при помощи специальной шкалы QUALIOST и оценки общего восприятия состояния здоровья из общей шкалы SF-36, в результате чего было продемонстрировано благоприятное влияние препарата Бивалос^® по сравнению с плацебо.

Эффективность препарата Бивалос^® в отношении снижения риска развития новых переломов позвонков была подтверждена в исследовании TROPOS, включавшем больных с остеопорозом без склонности к переломам на исходном этапе.

Таблица 1. Частота переломов позвонков и величина снижения относительного риска

Объединенный анализ группы больных в возрасте старше 80 лет на момент включения в исследования SOTI и TROPOS показал, что препарат Бивалос^® снижает относительный риск возникновения новых переломов позвонков на 32% за 3 года (частота переломов 19.1% в группе Бивалоса^® и 26.5% в группе плацебо).

При анализе a-posteriori (основанном на опыте) в объединенной группе больных, участвовавших в исследованиях SOTI и TROPOS, у которых на исходном этапе индекс МПКТ поясничных позвонков и/или головки бедренной кости находился в диапазоне остеопении, и которые не были склонны к частым переломам, однако имели, по крайней мере, один дополнительный фактор риска переломов (n=176), препарат Бивалос^® за 3 года лечения снижал риск первого перелома позвонков на 72% (частота переломов позвонков составляла 3.6% в группе препарата Бивалос^® и 12% в группе плацебо).

Анализ a-posteriori, проведенный в подгруппе больных, участвовавших в исследовании TROPOS, представляет собой особый медицинский интерес, поскольку эта категория обследованных больных относилась к группе высокого риска переломов (что определялось по Т-баллам индекса МПКТ головки бедренной кости в пределах ≤3 стандартных отклонений (SD) /диапазон производителя соответствует ≤2.4 SD/ по результатам исследования NHANES III) и была старше 74 лет (n=1 977), что составляет 40% больных, участвовавших в исследовании TROPOS. В данной группе на протяжении 3 лет терапии препарат Бивалос^® уменьшал риск переломов тазобедренного сустава на 36%, по сравнению с группой плацебо (таблица 2).

Таблица 2. Частота переломов тазобедренного сустава и снижение относительного риска у больных с МПКТ ≤2.4 SD (в соответствии с данными NHANES III) в возрасте ≥74 лет

Фармакокинетика

В составе лекарственной формулы стронция ранелата содержится два атома стабильного стронция и 1 молекула ранеловой кислоты, а также органическая часть, благодаря которой достигаются требуемые значения молекулярной массы, обеспечиваются благоприятные фармакокинетические свойства и хорошая переносимость лекарственного средства. Фармакокинетика стронция и ранеловой кислоты оценивалась в группе здоровых молодых мужчин и здоровых женщин в постменопаузе, а также во время длительного применения препарата в группе женщин в постменопаузе с остеопорозом, включая женщин пожилого возраста. Абсорбция, распределение и связывание ранеловой кислоты с белками плазмы являются достаточно низкими, что обусловлено высокой полярностью молекулы. Ранеловая кислота не кумулирует и не проявляет метаболической активности в организме лабораторных животных и человека.

Всасывание

После приема препарата внутрь в разовой дозе 2 г C_max в плазме крови достигается через 3-5 ч. Абсолютная биодоступность стронция составляет 25% (диапазон 19-27%). Прием стронция ранелата вместе с кальцием и пищей уменьшает биодоступность стронция примерно на 60-70% по сравнению с показателями биодоступности при приеме препарата через 3 ч после еды. Принимая во внимание относительно медленную абсорбцию стронция, не следует принимать пищу и препараты кальция как до, так и после применения препарата Бивалос^®.

Распределение

Равновесное состояние достигается через 2 недели терапии.

V_d составляет около 1 л/кг. Связывание стронция с белками плазмы человека низкое и составляет 25%, при этом стронций характеризуется высоким сродством к костной ткани. Измерения концентраций стронция при биопсии подвздошной кости у больных, получавших стронция ранелат в дозе 2 г/сут в течение длительного времени (до 60 мес), показывают, что концентрации стронция в костной ткани могут достигать плато примерно через 3 года терапии. Какие-либо данные по элиминации стронция из костной ткани после прекращения терапии отсутствуют.

Метаболизм

Представляя собой двухвалентный катион, стронций не метаболизируется в организме человека. Стронция ранелат не подавляет изоферменты системы цитохрома Р450.

Выведение

Элиминация стронция является время-дозозависимой. Эффективный T_1/2 стронция составляет примерно 60 ч. Стронций выводится почками и через кишечник. Плазменный клиренс стронция составляет около 12 мл/мин, почечный клиренс — около 7 мл/мин.

Абсорбированная ранеловая кислота быстро и в неизмененном виде выводится почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Определяемый клиренс стронция не зависит от возраста.

У больных с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК 30-70 мл/мин) клиренс стронция уменьшается по мере того, как снижается КК (снижение примерно на 30% при значениях КК в диапазоне от 30 до 70 мл/мин), что приводит к возрастанию концентрации стронция в плазме крови. В клинических исследованиях III фазы примерно у 85% больных КК составлял 30-70 мл/мин, и примерно у 6% — менее 30 мл/мин на момент включения в исследование, при этом средний КК составлял около 50 мл/мин. Таким образом, какой-либо коррекции дозы у больных с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не требуется. Данных по фармакокинетике препарата у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) не имеется.

Данных по фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью не имеется. Учитывая фармакокинетические свойства стронция, можно предполагать отсутствие какого-либо неблагоприятного влияния стронция ранелата на функции печени.

Показания

— лечение остеопороза у женщин в периоде постменопаузы с целью снижения риска переломов позвонков и шейки бедра.

Режим дозирования

Бивалос^® предназначен только для лечения женщин в постменопаузном периоде.

Препарат принимают внутрь. Рекомендуемая доза составляет 2 г/сут (1 саше).

Препарат следует принимать только в виде суспензии, получаемой после размешивания порошка в стакане воды. Готовую суспензию следует употреблять внутрь сразу же после приготовления.

В связи с хроническим характером заболевания препарат Бивалос^® принимают в течение длительного времени.

В связи с тем, что молоко и молочные продукты могут снижать абсорбцию стронция ранелата, препарат необходимо принимать в промежутках между приемами пищи, предпочтительно перед сном, как минимум через 2 ч после еды, употребления молока, молочных продуктов и/или пищевых добавок или препаратов кальция.

При недостаточном поступлении с пищей кальция и витамина D больным, принимающим Бивалос^®, необходимо дополнительно назначать эти вещества в виде пищевых добавок.

Побочное действие

Препарат Бивалос^® изучали в клинических исследованиях с участием приблизительно 8000 человек.

В клинических исследованиях III фазы изучена безопасность препарата при длительном применении в группе женщин с остеопорозом в постменопаузе, при этом доза составляла 2 г/сут (n=3352), плацебо (n=3317), продолжительность лечения — 60 месяцев. Средний возраст больных составлял 75 лет на момент включения в исследование, при этом около 23% участников были в возрасте от 80 до 100 лет. Общая частота развития побочных явлений при назначении стронция ранелата достоверно не отличалась от плацебо, при этом побочные эффекты препарата были легкими и кратковременными.

Наиболее частыми побочными явлениями были тошнота и диарея, которые в основном отмечались в начальной фазе терапии и впоследствии не имели достоверных различий по частоте по сравнению с плацебо. Основной причиной прекращения терапии являлось развитие тошноты (1.3% и 2.2% в группе плацебо и в группе препарата Бивалос^® соответственно).

Ниже приведены побочные реакции, для которых в клинических исследованиях III фазы была установлена связь различной степени вероятности с приемом Бивалоса^®.

Частота побочных эффектов Бивалоса^® представлена по сравнению плацебо в виде следующих градаций: очень часто (>10%), часто (>1%, <10%), умеренно (>0.1%, <1%); редко (>0.01%, <0.1%); крайне редко (<0.01%).

Со стороны ЦНС: часто — головная боль (3.3% и 2.7%).

В клинических исследованиях III фазы было установлено, что через 4 года в группе больных, получавших Бивалос^®, расстройства со стороны нервной системы отмечались более часто по сравнению с плацебо: нарушения сознания (2.6% и 2.1% соответственно), потеря памяти (2.5% и 2.0%) и судороги (0.4% и 0.1%).

Со стороны пищеварительной системы: часто — тошнота (7.1% и 4.6%), диарея (7% и 5%), неоформленный стул (1% и 0.2%).

Дерматологические реакции: часто — дерматит (2.3% и 2%), экзема (1.8% и 1.4%).

При сравнении групп больных младше и старше 80 лет на момент включения в исследования каких-либо достоверных различий по характеру побочных эффектов между группами терапии не отмечалось.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: результаты клинических исследований III фазы показали, что ежегодная частота развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) через 4 года лечения Бивалосом^® составляла примерно 0.7%, при относительном риске 1.4 (95%, ДИ 1.0; 2.0), по сравнению с плацебо.

Со стороны лабораторных показателей: транзиторные острые подъемы уровня КФК мышечно-скелетной фракции более чем в 3 раза выше ВГН отмечались в 1.4% и 0.6% в группах с назначением стронция ранелата и плацебо соответственно.

В большинстве случаев уровни КФК самостоятельно возвращались к норме при продолжении лечения препаратом Бивалос^® и не требовали какой-либо коррекции терапии.

При постмаркетинговом применении препарата были отмечены следующие побочные эффекты.

Со стороны пищеварительной системы: неуточненной частоты — рвота, боли в животе, поражение слизистой оболочки полости рта, в т.ч. стоматит и изъязвление слизистой оболочки полости рта.

Аллергические реакции: неуточненной частоты — кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек, тяжелые реакции гиперчувствительности, в т.ч. лекарственная сыпь, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны костно-мышечной системы: неуточненной частоты — боль в костях и в мышцах, включая мышечный спазм, миалгию, артралгию и боль в конечностях.

Противопоказания

— беременность;

— период лактации (грудное вскармливание);

— повышенная чувствительность к стронция ранелату и/или другим компонентам препарата.

Беременность и лактация

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Какие-либо клинические данные по влиянию стронция ранелата при беременности отсутствуют.

Если данный препарат был ошибочно назначен при беременности, лечение должно быть немедленно прекращено.

Стронций выделяется с грудным молоком.

В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных назначение стронция ранелата в высоких дозах при беременности приводило к развитию обратимых костных деформаций у потомства крыс и кроликов; при изучении токсичности в разные периоды внутриутробного развития у потомства отмечалось развитие аномалий костей и зубов (т.е. искривление длинных трубчатых костей и волнистость ребер).

Особые указания

В связи с отсутствием данных по безопасности применения стронция ранелата у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени препарат не рекомендуется назначать пациентам с КК<30 мл/мин.

У больных с хронической почечной недостаточностью рекомендуется проводить периодическое обследование функции почек. У больных с прогрессирующей почечной недостаточностью тяжелой степени необходимость продолжения лечения препаратом врач решает индивидуально.

С осторожностью следует применять Бивалос^® у пациентов с высоким риском ВТЭ (в т.ч. у больных с эпизодами ВТЭ в анамнезе). При лечении больных из группы риска ВТЭ или больных с возможным повышением риска ВТЭ особое внимание следует уделять специфическим признакам и симптомам ВТЭ, а также проведению адекватной профилактики этого осложнения.

Результаты плацебо-контролируемых клинических исследований III фазы свидетельствуют о том, что лечение препаратом Бивалос^® сопровождается возрастанием ежегодной заболеваемости ВТЭ, включая легочную эмболию. Причина этого явления на данный момент не установлена.

У пациентов пожилого возраста коррекции дозы препарата не требуется.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК от 30 до 70 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется.

Поскольку стронция ранелат не метаболизируется в организме, какого-либо изменения дозы препарата у больных с печеночной недостаточностью не требуется.

Стронций влияет на результаты колориметрических методов оценки содержания кальция в крови и моче. В этой связи, для более точной оценки концентраций кальция в крови и моче следует использовать такие методы, как атомная эмиссионная спектрометрия с индукционно-связанной плазмой или атомная абсорбционная спектрометрия.

Препарат Бивалос^® содержит источник фенилаланина, что может привести к нежелательным последствиям у больных фенилкетонурией.

На фоне применения препарата Бивалос^® были отмечены случаи развития тяжелых, в ряде случаев фатальных, реакций гиперчувствительности, в т.ч. лекарственной сыпи в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). DRESS-синдром проявляется сыпью, лихорадкой, эозинофилией и системными симптомами (такими как аденопатия, гепатит, интерстициальная нефропатия, интерстициальное заболевание легких). Время от начала приема препарата Бивалос^® до развития данного побочного эффекта, как правило, составляло 3-6 недель. В большинстве случаев DRESS-синдром разрешался после отмены препарата и начала кортикостероидной терапии. Процесс разрешения этого побочного эффекта мог быть длительным. Отмечались случаи рецидива DRESS-синдрома при отмене кортикостероидов.

Необходимо информировать пациентов о том, что при появлении сыпи следует немедленно прекратить приема препарата Бивалос^®, не возобновлять терапию и обратиться к врачу. Пациентам, прекратившим прием Бивалоса^® из-за развития реакций повышенной чувствительности, не следует возобновлять терапию этим препаратом.

Использование в педиатрии

Эффективность и безопасность применения препарата Бивалос^® у детей и подростков не изучалась. Не рекомендуется назначать препарат этой категории пациентов.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Препарат не влияет на способность к вождению автотранспорта и выполнению работы, требующей концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

Результаты экспериментальных исследований

Доклинические исследования по безопасности, генотоксичности и карциногенного потенциала продемонстрировали отсутствие какой-либо потенциальной опасности применения стронция ранелата у человека.

Длительное пероральное применение стронция ранелата в высоких дозах у лабораторных животных приводило к аномалиям костей и зубов, которые в основном проявлялись спонтанными переломами и замедленной минерализацией костей. Отмеченные эффекты развивались при уровнях стронция в кости в 2-3 раза выше, чем уровни стронция в клинической практике, при этом изменения подвергались обратному развитию после прекращения терапии.

Передозировка

Симптомы: в клинических исследованиях при изучении длительного применения Бивалоса^® в суточной дозе 4 г в течение 25 дней в группе женщин с остеопророзом в постменопаузе продемонстрирована хорошая переносимость препарата. Однократный прием препарата в высоких дозах до 11 г у здоровых молодых мужчин-добровольцев не сопровождался развитием каких-либо специфических симптомов.

В отношении случаев передозировок препарата в ходе клинических исследований (до 4 г/сут при максимальной продолжительности 147 сут) каких-либо клинически значимых побочных реакций не отмечалось.

Лечение: с целью уменьшения абсорбции активного вещества из ЖКТ рекомендуется прием молока или антацидных препаратов. В случае выраженной передозировки (превышении рекомендуемой дозы) необходимо вызвать искусственную рвоту для удаления неабсорбированного активного вещества.

Лекарственное взаимодействие

Пищевые продукты, в частности молоко и молочные продукты, а также лекарственные средства, содержащие кальций, могут уменьшать биодоступность стронция ранелата примерно на 60-70% (между приемами Бивалоса^® и указанных веществ следует соблюдать интервал не менее 2 ч). Исследование клинического взаимодействия in vivo показало, что применение гидроксидов алюминия и магния как за 2 ч до приема Бивалоса^®, так и одновременно с приемом Бивалоса^®, вызывает незначительное уменьшение абсорбции стронция ранелата (AUC уменьшается на 20-25%), в то время как при приеме антацидного препарата через 2 ч после приема Бивалоса^® уровень абсорбции практически не изменяется. Таким образом, антацидные препараты предпочтительно принимать не ранее, чем через 2 ч после приема Бивалоса^®. Однако на практике данная схема приема лекарств не является удобной, поскольку препарат Бивалос^® рекомендуется принимать перед сном. В связи с этим допускается одновременный прием антацидных препаратов и препарата Бивалос^®.

Поскольку молекулярные комплексы, содержащие двухвалентные катионы, взаимодействуют на уровне ЖКТ с антибиотиками тетрациклинового и хинолонового ряда, одновременное применение Бивалоса^® и указанных препаратов приводит к снижению абсорбции стронция ранелата (одновременный прием не рекомендуется). С целью предотвращения подобного взаимодействия при назначении антибиотиков из группы тетрациклинов или хинолонов лечение препаратом Бивалос^® следует приостановить.

При комбинированном назначении с пищевыми добавками, содержащими витамин D, каких-либо видов взаимодействия установлено не было.

В ходе клинических исследований в целевой популяции больных каких-либо признаков клинически значимого взаимодействия или сопутствующего возрастания уровней стронция в крови при сочетании Бивалоса^® с наиболее часто назначаемыми лекарственными средствами не выявлено. Среди этих препаратов были изучены: НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту), анилиды (такие как парацетамол), блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов, ингибиторы протонового насоса, диуретики, дигоксин и сердечные гликозиды, органические нитраты и другие вазодилататоры, применяемые при заболеваниях сердца, блокаторы кальциевых каналов, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов к ангиотензину, селективные бета₂-адреномиметики, пероральные антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов, статины, фибраты и производные бензодиазепинового ряда.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту врача.

Условия и сроки хранения

Список Б. Специальных условий хранения не требуется. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности — 3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.