Sorafenib

Когато ATH: L01XE05

Фармакологично действие

Farmakodinamika
Сорафениб е инхибитор на мулти-киназа. Намалява proliferatiou opuholvyh клетки in vitro. Показани, че задушава много вътреклетъчен киназен (с-CRAF, Nice хубаво и мутантную) и киназа, разположен на клетъчната повърхност (КОМПЛЕКТ, FLT- 3, НАДЯСНО, VEGFR-1, VEGFR- 2, VEGFR-3 и PDGFR- ß). Смята се,, че някои от тези киназа участва в сигнални системи на туморните клетки, в процесите на ангиогенезата и апоптоза. Потиска растежа на тумори в чернодробните клетки на рак и бъбречна карцином при хората.

Фармакокинетика
При получаване сорафениб таблетки, средната относителна бионаличност на 38-49%. Времето на полуживот е приблизително сорафениб 25-48 часа. Приемащият повторни дози от помощ за 7 дни води до 2.5-7 кратно повишаване на натрупването в сравнение с единична доза.

Равновесие сорафениб плазмени концентрации се достигат в рамките на 7 дни, съотношение на максимална / минимална концентрация е по-малко от 2.

Резорбция и разпределение

Максималните концентрации (ОТ_макс) сорафениб при плазмена концентрация след около 3 часа след поглъщането. Когато взети заедно с храната с умерено съдържание на мазнини, бионаличността на химически бионаличността близка до prandial. Когато се прилага с храна с високо съдържание на мазнини, бионаличност е намалена с приблизително 29 % в сравнение с допускането на лекарството на гладно. В назначаване перорални дози, превишаващо 400 мг 2 веднъж дневно, Като цяло_макс и площта под кривата "концентрация - време" (AUC) увеличение не е пропорционална.

Контакт протеини – 99.5 %.

Метаболизъм и екскреция

Метаболизма се управлява, главно, в черния дроб чрез окисляване, izofermentom, причиненаот CYP3A4, както и от glukuronirovania, медиирана UGT1A9. Сорафениб конюгати могат да се разцепват в стомашно-чревния тракт, поради бактериална активност глюкуронидаза, позволява реабсорбират неконюгирани лекарствени средства. Едновременната употреба на неомицин актове на този процес, намаляване на средната бионаличност на сорафениб 54 %.

Когато достигне равновесие в тихо падат приблизително 70-85 %. Идентифицирани 8 метаболити на химически, 5 от тях откриват в плазмата. Основният циркулиращ метаболит в плазмата – piridin N-оксид, Той има активност ин витро, Подобно на дейността на химически, и е приблизително 9-16%.

След перорална доза 100 мг сорафениб под формата на разтвор за 14 дни показват 96% от определителен член присвоения доза, 77% отделя в изпражненията, 19% – с урината под формата на glukuronidov. Немодифицирана помощ, в броя на 51% от определителен член присвоения доза, дефинирани в Кале.

Фармакокинетика при специални популации

Анализ на демографските данни показва, че, че не се изисква корекция на дозата в зависимост от възрастта или пола.

Деца
Липсват данни относно фармакокинетиката на наркотици в децата.

Бъбречна недостатъчност
Сорафениб учи фармакокинетиката след единична доза 400 мг при пациенти с нормална бъбречна функция и при пациенти с леко (креатининов клирънс (CC) 50-80 мл / мин.), умерен (КК от 30 към < 50 мл / мин.) и тежка (CC < 30 мл / мин.) намаляване на бъбречната функция, не се изискват диализа. Въздействието на намалението на бъбречната функция върху фармакокинетиката на сорафениб не е намерен. При пациенти с леко, умерена или тежка загуба на бъбречната функция, не се налага хемодиализа, трябва да се намали дозата не е.

Чернодробна недостатъчност
Се появява, главно, черен дроб. При пациенти с лека (клас и дете-Пю класификация) или средно (клас в класификацията на детето-Пю) нарушена чернодробна функция, Фармакокинетични параметри на са същите, при пациенти с нормална чернодробна функция. При пациенти с тежки нарушения на черния дроб (клас с дете-Пю класификация) фармакокинетиката на помощ не е известно.

Свидетелство

• Метастатичен бъбречно-клетъчен карцином.
• Хепатоцелуларен карцином.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към сорафениб или всеки друг компонент на препарата.
• Бременност и кърмене.
• Детство (ефикасността и безопасността не са установени).

Внимателно:

• кожни заболявания,
• с хипертония,
• с увеличен кървене или кървене разстройство,
• в нестабилна ангина пекторис,
• изпитват миокарден инфаркт,
• в терапия в комбинация с доцетаксел и иринотекан.

Дозиране и приложение

Препоръчителната дневна доза на помощ е 800 мг (4 за таблетки 200 мг). Дневната доза се прилага в две дози (2 таблети 2 веднъж дневно), или между храненията, или заедно с храна, съдържащи ниско или умерено количество мазнини. Хапчета с, с чаша вода. Лечението продължава до, толкова дълго, колкото клиничната ефикасност на наркотици или до появата на неприемливи неговата токсичност. Развитие на потенциални неблагоприятни реакции към лекарства могат да изискват прекъсване или намаляване на дозата на химически. Ако необходимата доза може да бъде намалена до 400 мг 1 веднъж дневно.

Препоръки за намаляване на дозата на помощ в развитието на дермална токсичност:

Отделни групи пациенти

Деца

Безопасността и ефикасността на химически присвояване деца не е установена.
Адаптиране на дозата, в зависимост от възрастта на пациента (старши 65 години), пола или телесното тегло, не е задължително.

Намалява чернодробната функция

Пациенти с намален чернодробните функционални класове А и Б в съответствие с коригирането на дозата класификация Child-Pugh се изисква. Лечението с пациенти сорафениб с намаляване на С-клас съгласно класификацията на чернодробната функция Child-Pugh не е проучен.

Намалена бъбречна функция

Пациентите с леко, умерено до тежко бъбречно увреждане (хемодиализа) То не изисква намаляване на дозата на сорафениб. Използването на сорафениб при лечението на пациенти, хемодиализа, не са известни. При пациенти с риск от човека бъбреците трябва да наблюдават водно-elektrolitny равновесие.

Страничен ефект

Следните нежелани събития, маркирани в Nexavar за кандидатстване, разпределена честота според следната градация: Често (?1/10), често (от >= 1/100 до <1/10) рядко (от >= 1/1000 към <1/100).

От хематопоетичната система: много често - лимфопения; често - левкопения, неутропения, анемия, тромбоцитопения.

Сърдечно-съдова система: много често - кървене (включително кървене от стомашно-чревния kishechnogotrakta, дихателни пътища и кървене в мозъка), високо кръвно налягане; често - застойна сърдечна недостатъчност, "Tides" на кръв към лицето, рядко - хипертонична криза, миокардна исхемия или инфаркт на миокарда.

Дихателната система: често - дрезгавост; рядко - ринорея, явления, подобен на интерстициални белодробни заболявания (пневмонит, радиационен пневмонит, остър респираторен дистрес синдром, интерстициална пневмония, pulmonyt, пневмония).

Кожни и кожни придатъци: много често - кожен обрив, алопеция, палмарно-плантарна eritrodizesteziya, еритема, сърбеж; често - ексфолиативен дерматит, акне, ксероза, белене на кожата; рядко - циреи, екзема, еритема мултиформе, keratoakantoma/плоскоклетъчен карцином на кожата, Синдром на Стивънс-Джонсън.

От страна на храносмилателната система: много често - диария, гадене, повръщане, стомашни болки; често - стоматит, сухота на устата, glossodynia, диспепсия, дисфагия, анорексия, запек; рядко - hastroэzofahealnыy кипене, гастрит, панкреатит, перфорация на стомашно-чревния тракт, повишени нива на билирубин (включително жълтеница), холецистит, kholangit.

От нервна система: често - периферна сензорна невропатия; обратими èncefalopatičeskij синдром.

Психични разстройства: често - депресия.

От страна на системата за изслушване: често - шум в ушите

От страна на опорно-двигателния апарат: часто – артралгия, миалгия.

От страна на пикочо-половата система: често - бъбречна недостатъчност.

От репродуктивната функция: често - еректилна дисфункция; рядко - гинекомастия.

От страна на ендокринната система: рядко - хипотиреоидизъм, хипертиреоидизъм.

От страна на имунната система: рядко - реакции на свръхчувствителност (включително кожни реакции и уртикария).

Нарушенията на лабораторните показатели: много често - хипофосфатемия, повишени нива на амилазата и липаза;
често - преходно повишаване на трансаминазите (Е, GOLD);
рядко - дехидратация, гипонатриемия, преходно повишаване на серумната алкална фосфатаза, отклонение от нормалното ниво на международните стойности нормализирано съотношение (INR) и протромбиновото.

Друг: много често - умора, болков синдром на различна локализация (включително болка в устната кухина, болка в корема, в областта на рак на болка, главоболие, болки в крайниците); часто – астения, грипоподобни симптоми, треска, отслабване; рядко – присъединяването на вторични инфекции.

В допълнение,, в клинични проучвания Nexavar Рядко се съобщава за следното по значими медицински нежелани събития: преходна исхемична атака, аритмия, тромбоемболизъм. Тези нежелани лекарствени реакции не са причинно-следствена връзка с употребата на Nexavar е била потвърдена.

А рандомизирано контролирано проучване, насочена към сравняване на безопасността и ефикасността на карбоплатин и паклитаксел в комбинация с или без сорафениб пациенти с недребноклетъчен рак на белия дроб (NMRL) етап IIIB-IV, нелекувани преди това с химиотерапия, Той е бил спрян по препоръка на Комитета за наблюдение на данните на независимата, че проучването не отговаря на основната крайна цел – увеличи общата преживяемост. Нежеланите събития, отбелязва в изследването,, като цяло в съответствие с известния профил на безопасност на сорафениб, карбоплатина и паклитаксела. Но, при пациенти с плоскоклетъчен карцином на белия дроб, третира с карбоплатин и паклитаксел в комбинация с сорафениб, висока смъртност в сравнение с пациентите е отбелязано, получаване само карбоплатин и паклитаксел (коефициент на риск 1.81, 95 %; доверителен интервал 1.19-2.74). Определя причината за това явление не е намерен.

Свръх доза

В случай на предозиране може да се увеличи по-горе нежелани явления, особено диария и кожни реакции. Лечение на симптоматична. Антидот к сорафенибу не известен.

Лекарствени взаимодействия

Индукторы CYP3A4: Препарати, индуциране на активност на CYP3A4 (напр, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и лекарства, съдържащ екстракт от билката жълт кантарион) може да увеличи метаболизма на сорафениб и, по този начин, намаляване на концентрацията му в тялото.

CYP3A4 инхибитори: клиничните фармакокинетични взаимодействия на сорафениб с CYP3A4 инхибитори са малко вероятно цитохром.

Субстраты CYP2C9: Едновременното лечение със сорафениб и варфарин не е довело до промяна в средните стойности на протромбиновото време и международното нормализирано отношение (INR) в сравнение с плацебо. Въпреки това, ние препоръчваме редовно определяне на INR за всички пациенти, получаване на едновременно лечение с сорафениб и варфарин.

Субстрати на група специфични изоензими на цитохром Р450: Сорафениб инхибира някой, нито индуцира изоензими на цитохром Р450 група.

Комбинация с други противоракови лекарства: Сорафениб не оказва влияние върху фармакокинетиката на гемцитабин и оксалиплатин. Едновременното приложение на сорафениб и доксорубицин води до увеличаване на максималната плазмена концентрация (IGC) доксорубицина на 21%. Заедно с назначаването на химически и irinotekana, активния метаболит SN-38, което също е метаболизира, включващи UGT1A1, Това показва увеличение на SN-38 на MPK 67-120% и увеличение МПК иринотекана на 26-42 %. Не е известно клиничното значение на наблюдателни данни. Едновременната употреба на доцетаксел (от 75 или 100 мг / м² веднъж през всяка 21 ден) и сорафениб (200 или 400 мг 2 пъти на ден с 2 от 19 дневно в продължение на 21-дневен цикъл) с 3-дневни интервали преди и след приложение на доцетаксел е придружен от увеличаване на AUC и C_макс доцетаксел, съответно 36-80 % и 16-32 %. При едновременна употреба на сорафениб с доцетаксел трябва да бъдете внимателни.

Неомицин

Едновременната употреба на неомицин, не-системен антибиотик, се използва за премахване на стомашно флора, ефект върху циркулацията на ентерохепаталното сорафениб, което води до намалена експозиция сорафениб. При здрави доброволци, лекувани за 5 дней неомицин, Средната бионаличност на сорафениб намалява до 54%. Клиничното значение на тези данни не е известна. Влиянието на други антибиотици не са изследвани, но ще, по всяка вероятност, зависи от способността да се намали активността на глюкуронидазата.

Внимание

лечението със сорафениб трябва да се ръководи от професионален който има опит в прилагането на противоракови лекарства.

По време на терапия трябва да бъдат периодично наблюдавани sorafenibom периферна кръв (включително leikocitarnuu формула и тромбоцити).

Най-честите нежелани реакции при получаване са реакции на кожата в областта на крайниците (палмо-плантарна eritrodizesteziya) и обрив. В повечето случаи те са били 1 и 2 тежестта и изложил, главно, през първите шест седмици от лечението с сорафениб. За лечение на кожата токсични реакции могат да използват местни лекарства със симптоматично действие. Ако трябва да спрете лечението и/или промяна на дозата на химически или, в тежки или повторни случаи на реакции на кожата, терапия sorafenibom заместване.

Пациентите, третираните sorafenibom, регистрирани увеличение в честотата на артериална хипертония. Артериална хипертония обикновено носеше лека или умерена, в началото на лечението и издържа стандартно лечение наркотиците antigipertenzivei. По време на лечението със сорафениб кръвно налягане трябва да се проверява редовно и да го променят, подобряване на антихипертензивното лечение, ако е необходимо. В случаите на тежки или устойчиви хипертония или когато PNDs krizov, Въпреки адекватен антихипертензивни терапия, трябва да помислите за крайна обработка sorafenibom.

Може да доведе до повишен риск от кървене. Тежки кръвоизливи са редки. Когато видите всяко кървене, изискващи медицинска намеса, Помислете за прекратяване на лечението sorafenibom.

Съвместната назначаването на варфарин и сорафениб при някои пациенти са имали редки епизоди на кървене или повишено международно нормализирано отношение (INR). Съвместните назначаването на варфарин и се нуждае от редовно определяне на протромбиново време, INR, клинични признаци на кървене.

При хирургични интервенции препоръчва временно прекратяване на терапия с предпазни елементи sorafenibom. Клинични наблюдения, възобновяване на получаване на помощ след хирургически интервенции, много редки. Следователно решението за възобновяване на sorafenibom терапия след хирургически интервенции трябва да се основава на клиничната оценка на адекватността на заздравяване на рани.

Когато появата на исхемия/инфаркт на миокарда или трябва да бъде временно или постоянно прекрати sorafenibom терапия. Перфорация на стомашно-чревния тракт е необичайно и е описано по-малко от 1% пациенти, третирани с химически. В някои случаи тези събития не са свързани с туморите в коремната кухина. В случай на перфорация на стомашно-чревния
лечение тракт сорафениб трябва да се преустанови.

Няма данни за лечението на sorafenibom при пациенти с тежка чернодробна дисфункция (клас с дете-Пю класификация). Тъй като се показва сорафениб, главно, черен дроб, при пациенти с тежко чернодробно увреждане, може да се увеличи на лекарството.

Бъдете предпазливи назначи тихо с лекарства, се метаболизират / изход предимно включваща UGT1A1 (напр, иринотекан).

Едновременната употреба на доцетаксел (75 или 100 мг / м2) и сорафениб (200 или 400 мг 2 веднъж дневно) с 3-дневни интервали преди и след прилагане на доцетаксел AUC на доцетаксел придружава с увеличаване на 36-80%. При едновременна употреба на сорафениб с доцетаксел трябва да бъдете внимателни.

Едновременната употреба на неомицин може да понижи бионаличността на сорафениб.

Бременност, кърмене, ефекта върху плодовитостта.

Жените трябва да избягват забременяване по време на лечение със сорафениб. Жените с достъп до репродуктивно капацитет трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за плода сорафениб, Това включва вродени дефекти, Проблемът с оцеляването на плода и ембриони токсичност. По време на и за най-малко 2 седмици след sorafenibom терапия трябва да използват надеждни методи за контрацепция.

неизвестен, дали сорафениб се разпределя за кърма. Тъй като много лекарства направени с майчиното мляко и ефекта на помощ на кърмачета не са известни, жените трябва да се откажат кърменето по време на лечение sorafenibom.

проучвания сорафениб са проведени при бременни жени. В животински проучвания са показали репродуктивна токсичност на сорафениб, включително способността на веществото да предизвика малформации. В експерименти върху плъхове показва, този опитвам и неговите метаболити, инфилтриращи през плацентата. Очакван, че потиска ангиогенезата при фетуси. Животните са посочили, че млякото и/или неговите метаболити.