Натеглинид

Когато ATH:
A10BX03

Характеристика.

Натеглинид — пероральное гипогликемическое средство, използва се при лечение на захарен диабет тип 2. Бял прах; свободно разтворим в метил, етилов алкохол и хлороформ; Разтворима в етер, трудно растворим в ацетонитриле и октаноле, Практически неразтворим във вода. Молекулна маса 317,45.

Фармакологично действие.
Хипогликемичен.

Приложение.

По данным Лекарите Desk Reference (2005), натеглинид показан в качестве монотерапии для снижения уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (инсулинонезависимый сахарный диабет), у которых для контроля уровня гликемии недостаточно диеты и физической нагрузки и которые не лечились длительно другими гипогликемическими средствами.

Натеглинид показан также для терапии в комбинации с метформином у пациентов с неадекватным контролем уровня гликемии на фоне метформина (замещать метформин натеглинидом не рекомендуется).

Противопоказания.

Свръхчувствителност, захарен диабет тип 1, диабетна кетоацидоза (в этом случае показано лечение инсулином).

Прилагат Ограничения.

Детство (безопасность и эффективность использования натеглинида в педиатрической практике не установлены), использование в гериатрии (не наблюдалось различий в безопасности и эффективности натеглинида у пациентов 65 лет и старше и пациентов моложе 65 години; не исключается повышенная чувствительность некоторых пожилых пациентов к терапии натеглинидом), пациенты с умеренной или тяжелой патологией печени (применение у этой группы пациентов не исследовано).

Не следует переводить на лечение натеглинидом (или добавлять натеглинид к схеме лечения) пациентов с неадекватным контролем уровня гликемии на фоне глибурида или другого ЛС, повышающего секрецию инсулина.

Бременност и кърмене.

Натеглинид не оказывал тератогенного действия у крыс при дозах до 1000 мг / кг (около 60 раз превышает терапевтическую дозу для человека при рекомендованной дозе 120 мг натеглинида 3 пъти на ден преди ядене). У кроликов отмечалось отрицательное воздействие на развитие эмбриона: возрастала частота агенезии желчного пузыря или «малого» желчного пузыря (в дози от 500 мг / кг / ден, А какво става с 40 раз превышает терапевтическую дозу для человека при рекомендованной дозе 120 мг 3 раза в сутки перед едой).

Не следует применять натеглинид при беременности (адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени не е).

Влияние натеглинида на родовую деятельность и роды не установлено.

Категория действия на плод по FDA — C. (Изучаването на репродукцията при животни, разкри нежелани ефекти върху плода, и адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени не са притежавали, Въпреки това, потенциалните ползи, свързана с наркотици в бременна, може да оправдае използването му, независимо от възможния риск.)

Проучванията при плъхове са показали,, что натеглинид выделяется с молоком. Соотношение AUC_{0-48 h} между молоком и плазмой было примерно 1:4. Во время пери- и постнатального периода у потомства крыс, получавших натеглинид в дозе 1000 мг / кг / ден (около 60 раз больше терапевтической дозы для человека при рекомендованной дозе натеглинида в 120 мг 3 раза в сутки перед едой), отмечалась низкая масса тела.

Нет данных об экскреции натеглинида с женским молоком. Натеглинид не рекомендован к назначению кормящим женщинам.

Странични ефекти.

В клинических исследованиях натеглинид получали 2400 пациенти със захарен диабет тип 2; из них примерно 1200 пациентов были пролечены 6 месеца и по-дълъг, 190 - 1 год и дольше.

Частота случаев возникновения побочных эффектов, отмеченных более чем в 2% случаи, пациенти, получавших натеглинид (n=1441), в сравнение с плацебо (n=458). В скобках указан % на плацебо група пациенти:

От нервната система и сетивните органи: замаяност - 3,6% (2,2%).

От дихателната система: инфекция на горните дихателни пътища- 10,5% (8,1%), бронхит — 2,7% (2,6%), кашлица- 2,4% (2,2%).

От храносмилателния тракт: диария е 3,2% (3,1%).

Метаболизъм: гипогликемия — 2,4% (0,4%).

От страна на опорно-двигателния апарат: артропатия — 3,3% (2,2%), случайно нараняване 2,9% (1,7%).

Друг: боль в позвоночнике — 4,0% (3,7%), гриппоподобные симптомы — 3,6% (2,6%).

Лабораторные нарушения. Отмечался рост средней концентрации мочевой кислоты у пациентов, получавших монотерапию натеглинидом или комбинацию натеглинида с метформином, или монотерапию метформином, или монотерапию глибуридом. Сравнительная разница с плацебо составляла 0,017, 0,026, 0,017 и 0,011 ммоль/л соответственно. Клиничното значение на този феномен е неизвестен.

Гипогликемия встречалась относительно редко во всех схемах лечения в клинических исследованиях. Только у 0,3% пациентов натеглинид был отменен из-за гипогликемии. Симптомы со стороны ЖКТ, особенно диарея и тошнота, были не менее частыми у пациентов, получавших комбинацию натеглинида и метформина, от пациентите, получавших только метформин.

Сътрудничество.

Исследования метаболизма инвитро посочен, что натеглинид в основном метаболизируется с участием цитохрома Р450: изоферментов CYP2C9 (70%) и, по-малко, CYP3A4 (30%). Натеглинид — мощный ингибитор изофермента CYP2C9 ин виво, что показано его возможностью ингибировать инвитро метаболизм толбутамида. Метаболические последствия ингибирования CYP3A4 не были выявлены в экспериментах инвитро.

Gliʙurid. В рандомизированных многодозовых перекрестных исследованиях пациентам с сахарным диабетом типа 2 назначался натеглинид 120 мг 3 раза в сутки перед едой на 1 день в комбинации с 10 мг глибурида. Не выявлено клинически явных изменений в фармакокинетике обоих веществ.

Метформин. При назначении пациентам с сахарным диабетом типа 2 натеглинида (120 мг) 3 раза в сутки перед едой в комбинации с метформином 500 мг 3 веднъж дневно, не отмечалось клинически явных изменений в фармакокинетике обоих веществ.

Дигоксин. При назначении здоровым добровольцам натеглинида 120 мг 3 раза в сутки перед едой в сочетании с однократным приемом 1 мг дигоксина не отмечалось клинически явных изменений в фармакокинетике обоих веществ.

Варфарин. При назначении здоровым добровольцам 120 мг натеглинида 3 раза в сутки перед едой на 4 дня в комбинации с однократным приемом 30 мг варфарина на второй день не отмечалось изменений в фармакокинетике обоих веществ, ПВ также не менялось.

Диклофенак. Прием утром и в обед 120 мг натеглинида в комбинации с однократным приемом 75 мг диклофенака не приводил к значительным изменениям фармакокинетики обоих веществ у здоровых добровольцев.

Большая часть натеглинида (98%) прочно связывается с белками плазмы, предимно с албумин. Инвитро исследования вытеснения с веществами, обладающими высокой степенью связывания, такими как фуросемид, Пропранолол, каптоприл, nikardipin, правастатин, gliburid, варфарин, фенитоин, ацетилсалицилова киселина, толбутамид и метформин, не показали влияния на объем связывания натеглинида с белками плазмы. Также натеглинид не оказывал влияния на связывание с белками плазмы пропранолола, gliʙurida, nikardipina, фенитоина, ацетилсалициловой кислоты и толбутамида инвитро. Однако в клинических условиях возможны небольшие индивидуальные отклонения.

Някои лекарства, вкл. НСПВС, salicilaty, ингибиторы МАО и неселективные бета-адреноблокаторы могут усилить гипогликемическое действие натеглинида и других гипогликемических средств.

Некоторые ЛС, включая тиазидные диуретики, кортикостероиди, аналоги тиреоидных гормонов, симпатикомиметици, могут снизить гипогликемическое действие натеглинида и других пероральных гипогликемических средств. Когда эти ЛС назначаются или отменяются у пациента, получающего натеглинид, необходимо осуществлять контроль за уровнем гликемии.

Взаимодействие с пищей. Фармакокинетика натеглинида не зависит от состава пищи (съдържание на протеин, жиров или углеродов). Въпреки това C_макс значительно снижается при приеме натеглинида за 10 мин до приема жидкой пищи. Натеглинид не оказывает каких-либо эффектов на пустой желудок у здоровых людей, как показал ацетаминофеновый тест.

Свръх доза.

В клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом типа 2 натеглинид назначался в возрастающих дозировках до 720 мг / ден за 7 дни. Не поступало сообщений о клинически значимых побочных эффектах. Не отмечалось случаев передозировки натеглинида в клинических исследованиях. Однако прием доз, от препоръчителната, может приводить к чрезмерному глюкозоснижающему эффекту с развитием симптомов гипогликемии. Симптомите на хипогликемия, не сопровождающейся потерей сознания и неврологическими нарушениями, купируются приемом глюкозы перорально, уменьшением дозы и/или приемом пищи. Тяжелые гипогликемические реакции с комой, судорогами или другими неврологическими симптомами должны купироваться в/в введением глюкозы. Поскольку натеглинид прочно связывается с белками, для удаления его из крови диализ неэффективен.

Дозиране и приложение.

Вътре, за 1–30 мин до еды, перед основными приемами пищи. Рекомендованная начальная и поддерживающая доза натеглинида в качестве монотерапии или в комбинации с метформином — 120 мг 3 веднъж дневно. Доза натеглинида 60 мг/сут как в качестве монотерапии, так и в комбинации с метформином может быть использована у пациентов при условии практически нормального уровня HbA_{1° С} в началото на лечението.

В гериатрии обычно не требуется специального уточнения дозы, однако не исключается повышенная чувствительность некоторых пациентов к терапии натеглинидом.

У пациентов с легкими формами почечной или печеночной недостаточности не требуется изменения дозы натеглинида. При умеренном или тяжелом нарушении функции печени особенности дозировки не изучались, поэтому натеглинид должен использоваться с осторожность у пациентов с умеренной или тяжелой патологией печени.

Предпазни мерки.

Gipoglikemiâ. Все пероральные гипогликемические средства могут вызывать гипогликемию. Частота гипогликемии зависит от тяжести диабета, контроля уровня гликемии и других особенностей пациента. Пациенты пожилого и старческого возраста, пациенты с плохим питанием, пациенты с адреналовой или питуитарной недостаточностью наиболее подвержены гипогликемическому эффекту этой терапии. Риск гипогликемии может возрастать при сильных физических нагрузках, прием на алкохол, при недостаточном поступлении калорий (длительном или случайном) или при комбинации с другими пероральными гипогликемическими средствами. Могут возникать трудности с выявлением гипогликемии у пациентов с автономной (висцеральной) нейропатией и/или при приеме бета-адреноблокаторов. Чтобы снизить риск гипогликемии натеглинид назначается до еды; пациент, пропускающий прием пищи, должен также пропустить очередной прием натеглинида.

Влиянието върху черния дроб. Натеглинид должен использоваться с осторожностью у пациентов с умеренной или тяжелой патологией печени, поскольку его применение у таких пациентов не исследовано.

Потеря контроля гликемии. Преходящая потеря контроля уровня гликемии может наблюдаться при лихорадке, инфекции, травме, хирургия. В этих случаях вместо натеглинида необходима инсулинотерапия. Может наблюдаться вторичная недостаточность или снижение эффективности натеглинида через какой-то период времени.

Лабораторни Изследвания. Ответ на лечение должен периодически оцениваться величиной концентрации глюкозы и уровнем HbA_{1° С}.

Внимание.

Информация за пациентите. Пациенты должны быть информированы о потенциальном риске использования и полезных эффектах натеглинида и альтернативных схемах лечения. Необходимо объяснить риск возникновения гипогликемии и ее лечение. Пациент должен быть проинструктирован, что принимать натеглинид необходимо за 1–30 мин до еды. Необходимо пропустить прием очередной дозы натеглинида, если пациент пропускает прием пищи, что позволяет снизить риск гипогликемии. Необходимо обговорить с пациентом взаимодействие лекарств. Пациент должен быть проинформирован о возможном взаимодействии натеглинида с другими лекарствами.