Лапатиниб

Когато ATH:
L01XE07

Фармакологично действие

Антитуморният агент, обратими, селективен инхибитор на тирозин киназа вътреклетъчен. Се свързва с рецептора на епидермалния растежен фактор (Епидермален растежен фактор рецептор – EGFR / ErbB1 рецептор фактор и човешки епидермален растежен – HER2 + / пеи / ЕrbВ2 +). Тя се различава от други инхибитори на тирозин киназа bystroobratimyh бавна дисоциация с ErbB1- и ErbV2 рецептори (период на дисоциация 50% лиганд от комплекса лиганд рецептор е приблизително 300 м).

В допълнение към собствената си активност ин витро е доказана добавка Дейността на лапатиниб и 5-флуороурацил (активный метаболит капецитабина) когато се използва в комбинация за четири туморни клетъчни линии. Инхибиторният ефект се оценява за трастузумаб клетки, третирани. Лапатиниб демонстрира значителна активност в съживените туморни клетъчни линии в среда, съдържаща трастузумаб, че не показва кръстосана резистентност между двете лиганди HER2 + / Neu / ErbB2 +.

Според изследвания на лапатиниб активно лекарство, когато се прилага като монотерапия при пациенти с метастатичен рак на гърдата. Резултатите показват,, че комбинираното използване на лапатиниб с капецитабин за лечение на пациенти с егЬВ2-позитивен рак на гърдата напреднал увеличава времето за прогресия и значително и значително намалява риска от прогресиране на заболяването.

Той е идентифициран тенденция към подобрена преживяемост, и намалява риска от смърт.

Фармакокинетика

Абсорбция След перорално приложение е непълна и променлива. Коефициентът на вариабилност на AUC е от около 50 към 100%. Определя се в системната циркулация при средна 0.25 не (диапазон 0-1.5 не). Smah е приблизително 4 час след приложението на лапатиниб.

Cssmax в равновесие с ежедневно приемане на дозата на 1250 мг средни стойности 2.43 (1.57-3.77) мкг / мл, AUC – 36.2 (23.4-56) г х Н / мл.

Бионаличността на лапатиниб зависи от приема на храна. Системната експозиция на лапатиниб се повишава, когато приема на лекарството по едно и също време храната. Увеличение на AUC 3 и 4 пъти, Смах приблизително 2.5 и 3 пъти по-висок, когато се приема с храна, богата на мазнини или ниско, съответно.

Лапатиниб има висока степен на свързване (повече от 99%) albuminom и кисело alfa1-плазма гликопротеини.

Лапатиниб претърпява екстензивен метаболизъм, основно чрез CYP3A4 и CYP3A5, в по-малка степен CYP2C19 и CYP2C8 да образуват различни окислени метаболити.

Ин витро лапатиниб в клинично значими концентрации инхибира CYP2C8 CYP3Ai. Лапатиниб инхибира леко след микрозомалните чернодробни ензими: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

T1/2 се увеличава, когато вземането еднократни дози dozozawisimo. На равновесно състояние се постига след 6-7 дни рецепция, T1/2 в равновесие е 24 не.

Основните изводи черво – среден 27% в непроменена форма, по-малко 2% дозата се отделя от бъбреците непроменен и като метаболити.

Това е малко вероятно ефектът от бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на лапатиниб.

Фармакокинетиката на лапатиниб е проучван при умерена (7-9 точки за класирането на Child-Pugh, п = 8) и тежка (>9 точки за класирането на Child-Pugh, п = 4) чернодробна дисфункция. AUC лапатиниб след еднократна доза 100 мг увеличава с 56% и 85% съответно.

Свидетелство

Общи и/или метастатичен злокачествен тумор на млечната жлеза с човешки акумулиране в тъканите каликреинов ErbB2 +(HER2 +)-рецептори, като част от комбинирана терапия с капецитабин, пациенти, лекувани преди това с, което включва трастузумаб.

Режим на дозиране

Lapatinib се използва в комбинация с kapecitabinom.

Rekomeduemaâ доза от lapatiniba е 1250 мг 1 време /, ежедневно. Лапатиниб се приема 1 часа преди или след 1 ч след нахранване.

Пропусната доза на лапатиниб не се попълва, т.е. вземете пропуснатата доза, намаляване на интервали между дозите, не трябва.

В същото време прилагат Капецитабин, по специална схема.

Лечение на лапатиниб трябва да се прекрати, ако симптомите намаляват, левокамерна фракция на изтласкване на 3 степен или по- (класификация на нежеланите реакции на Националния институт за рака), или в случай на намаляване на допустима норма под. Лечение лапатиниб може да се възобнови не по-рано от 2 седмици при по-ниска доза (1000 мг /) и само ако нивото на левокамерната фракция на изтласкване е в рамките на приемливите нормалните граници.

Лечение на лапатиниб трябва да се преустанови в случай на белодробни симптоми, показателни за интерстициална белодробна процес на развитие / пневмонит 3 степен или по- (класификация на нежеланите реакции на Националния институт за рака).

Решението да се прекрати употребата или промяна на дозата на lapatiniba могат да бъдат взети, Когато отговаря на нивото на развитие на токсични ефекти 2 степен на класификация или повече нежелани събития Националния институт за рака. Докато намаляване на токсичните ефекти на намаля до 1 степен и по-малко лечение може да бъде възобновено в доза 1250 mg/в случай на повторна поява на токсичните ефекти на lapatiniba доза трябва да се намали до 1000 мг /

Страничен ефект

Монотерапия лапатинибом

От храносмилателната система: Често – анорексия, диария (което може да доведе до дехидратация), гадене, повръщане; понякога – giperʙiliruʙinemija, повишение на АЛАТ, Е, Алкална фосфатаза.

Сърдечно-съдова система: често – намаление на левокамерната фракция на изтласкване (90% – симптоматичен). Това отзвучава спонтанно в 60% пациенти след абстиненция. Симптоматично намаляване на левокамерна фракция на изтласкване се наблюдава в 0.1% пациенти (затруднено дишане, сърдечна недостатъчност, сърцебиене).

Дихателната система: понякога – интерстициална белодробна процес / пневмонит.

Дерматологични реакции: Често – обрив (включително акне).

От тялото като цяло: Често – слабост.

Лапатиниб в комбинации с капецитабином

От храносмилателната система: Често – диспепсия.

Дерматологични реакции: Често – ксероза.

Наблюдаваните със същата честота в групата на лапатиниб + капецитабин и в группе капецитабина

От храносмилателната система: Често – стоматит, запек, коремна болка, giperʙiliruʙinemija.

Дерматологични реакции: Често – палмарно-плантарна eritrodizesteziya.

От тялото като цяло: Често – mukozit.

От страна на опорно-двигателния апарат: Често – болки в гърба и крайниците.

CNS: Често – безсъние; често – главоболие.

Противопоказания

Бременност, кърмене (кърмене), свръхчувствителност към lapatinibu.

Внимание

Лечение на лапатиниб трябва да се извършва само под наблюдението на специалист, с опит в химиотерапията.

Трябва да се внимава, използвани при условията, която може да доведе до провал на левокамерната, чернодробна дисфункция умерена или тежка (7 и повече точки на Child-Pugh).

Трябва да вземе предвид информация за съществуващите противопоказания и безопасност, включващи Капецитабин комбинира приложение с lapatinibom.

Преди лечението да се оцени нивото на фракцията на изтласкване на лявата камера. По време на лечението трябва да следи нивото на фракцията на изтласкване на лявата камера, за да се предотврати спадът на индикатора под приемливи стойности. Lapatinibom лечение трябва да бъде преустановено в случай на изхвърляне фракция намаляване до 3 степен или повече, или в случай на намаляване на допустима норма под. Лечение лапатиниб може да се възобнови не по-рано от 2 седмици при по-ниска доза (1000 mg / и то само ако нивото на фракцията на изтласкване на лявата камера е в приемливи граници на правилата). A постоянен спад на левокамерната фракция на изтласкване на 9 седмици от лечението, обикновено, Това ограничава продължителността на терапията.

По време на лечението пациентите трябва да бъдат наблюдавани за откриване на белодробните симптоми, показва развитието на интерстициална белодробна процес / пневмонит.

При първите признаци на диария да среща protivodiarejnyh наркотици. Ако тежка диария може да изисква назначаването на електролити и течности, за да се предотврати обезводняване (PO / в), спиране на получаването на lapatiniba или анулирането му.

Преди началото на лечението, след това ежемесечно, по клинични индикации трябва да наблюдава черния дроб (Дейност на трансаминазите, Алкална фосфатаза, билирубин). В сериозно нарушение на черния дроб лечение трябва да се прекрати lapatinibom, многократно третиране не притежава. Има случаи на хепатотоксичност при назначаването на инхибитори на тирозин-киназа. При пациенти с нарушена чернодробна достатъчно данни за генериране на конкретни препоръки за корекция режим.

Пациенти с човека бъбреците не се изисква корекция режим.

Натрупаният опит от прилагането на наркотици в децата не

Няма разлика в ефективността на, поносимост и безопасност на лапатиниб в зависимост от възрастта (пациенти в напреднала възраст).

Ефекти върху способността за шофиране и механизми за управление на

Механизмът на действие на лапатиниб Предлагам няма ефект върху способността за концентрация. Въпреки това, следва да се вземе предвид цялостното клинично състояние на пациента и възможното развитие на нежелани реакции, когато се прави оценка на способността за шофиране и работа с машини, изискващи бърза реакция.

Лекарствени взаимодействия

CYP3A индуктори или инхибитори могат да повлияят фармакокинетиката на лапатиниб. С едновременно използване на лапатиниб и известни инхибитори на CYP3A (напр, кетоконазол, итраконазол, грейпфрутов сок) трябва да бъдат внимателни и да следят отблизо клиничното състояние и възможните нежелани реакции на пациента. Ако е необходимо, пациентите едновременното приложение на мощен инхибитор на CYP3A4 необходимо да се намали дозата на лапатиниб 500 мг /, изчислено като, за да регулирате лапатиниб AUC на стойността, целесъобразно използване на лапатиниб без инхибитори. Но, Няма клиничен лапатиниб данни с корекция на дозата при пациенти, получаване на мощен инхибитор на CYP3A4. След анулирането силен инхибитор, Едва след като я извадите от тялото, след около 1 седмица трябва отново да увеличи дозата до препоръчаната лапатиниб.

С едновременно използване на лапатиниб и известни индуктори на CYP3A4 (напр, рифампицин, карбамазепин, фенитоин) и трябва да бъдат внимателни и да следят отблизо клиничното състояние и възможните нежелани реакции на пациента.

Ако имате нужда от едновременна среща пациента, силен CYP3A4 индуктор lapatiniba доза се подбират въз основа на преносимост, Постепенно тя се увеличава с 1250 mg/ml 4500 mg/доза се изчислява като, за да регулирате лапатиниб AUC на стойността, целесъобразно използване на лапатиниб без дросели. Въпреки това, няма клинични данни при пациенти лапатиниб, получаване на мощни индуктори на CYP3A4. След премахването на силен индуктор, Само след около 2 седмица трябва отново да се намали до препоръчителната доза лапатиниб.

Лапатиниб инхибира ин витро CYP3A4 и CYP2C8 в клинично значими концентрации. Трябва да се внимава, докато назначаването на лапатиниб и лекарства с тесен терапевтичен диапазон, са субстрати на тези ензими. Лапатиниб е субстрат за транспортните протеини BCRP и P гликопротеин. Инхибитори и индуктори на тези протеини могат да променят действието и / или разпределението на лапатиниб.

Не е изключено, тази lapatinib може да засегне farmakokinetiku гликопротеин субстрати (P) (напр, digoksina), BCRP (напр, топотекана) и OATR1V1 (напр, розувастатин).