Флувастатин

Когато ATH:
C10AA04

Характеристика.

Флувастатин (натриева сол) — gigroskopicny прах от бели до светло жълт цвят, разтворим във вода, етанол и метанол. Молекулна маса 433,46.

Фармакологична действие.
Gipoholesterinemicescoe.

Приложение.

По данным Лекарите Desk Reference (2009), флувастатин натрия показан взрослым (старши 18 години):

– для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицериди, аполипопротеина В и повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и гиперлипидемией (тип IIА и IIВ по классификации Фредриксона), у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию и другие нелекарственные методы;

– для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных ИБС (как часть стратегии лечения, направленная на снижение уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП).

– для вторичной профилактики серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики;

деца и юноши:

– в сочетании с диетотерапией для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В у мальчиков и девочек (по крайней мере через 1 год после первой менструации) в возрасте 10–16 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию, при исходном уровне ЛПНП ≥190 мг/дл или при исходном уровне ЛПНП ≥160 мг/дл и наличии одного или более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (вкл. ранняя ИБС у родственников);

Противопоказания.

Свръхчувствителност, заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение концентрации в сыворотке крови печеночных трансаминаз неясной этиологии, бременност, кърмене.

Прилагат Ограничения.

Години да 10 години (безопасность и эффективность применения в настоящее время не установлена).

Бременност и кърмене.

Противопоказно при бременност. Данные исследований применения флувастатина натрия у беременных женщин отсутствуют. Однако имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях, сопровождавших внутриутробное воздействие других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы снижают синтез холестерина и, може би, синтез из холестерина других биологически активных соединений (являются существенными компонентами для развития эмбриона), включая синтез стероидов и формирование клеточных мембран, они могут вызвать нарушения развития эмбриона при назначении беременным женщинам.

Флувастатин натрия вызывал задержку развития скелета у потомства крыс при дозах 12 мг/кг/сут и у потомства кроликов при дозах 10 мг / кг / ден. Смещение грудного позвонка наблюдалось у потомства крыс при дозе 36 мг / кг, которая была токсической для самки-матери.

Проучване, в котором самки крыс получали в III триместре дозу 12 и 24 мг / кг / ден, продемонстрировало материнскую смертность при родах, в сроки близкие к родам и в послеродовом периоде. Освен това, отмечались случаи внутриутробной и неонатальной летальности. Влияния на матку или плод при дозе 2 мг/кг/сут не обнаружено. Второе исследование при дозах 2, 6, 12 и 24 мг/кг/сут показало их гибель при дозах от 6 мг/кг и выше. Дополнительно изучалось действие доз 12 или 24 мг/кг/сут с/без сопутствующей добавки мевалоновой кислоты, необходимой для биосинтеза холестерина при участии ГМГ-КоА редуктазы. Одновременное применение мевалоновой кислоты полностью предотвращало материнскую и неонатальную смертность, но не предотвращало уменьшение массы тела детенышей при дозе 24 мг/кг в день родов и через 7 дни след раждането.

Женщинам детородного возраста флувастатин назначают только в том случае, если возможность забеременеть маловероятна и если они информированы о потенциальном риске для плода. Если на фоне лечения препаратом этой группы наступает беременность, трябва да се преустанови терапията, а пациентку проинформировать о потенциальном риске для плода.

Категория действия на плод по FDA — х. (Изпитванията върху животни или клиничните проучвания, показва нарушение на плода и / или има доказателства за риска от нежелани ефекти върху човешкото плода, получено в научните изследвания или практика; риск, свързана с употребата на лекарства по време на бременност, по-голяма от потенциалните ползи.)

Противопоказан при кърменето (в доклинических исследованиях показано, что флувастатин присутствует в грудном молоке, соотношение флувастатина в молоке и плазме 2:1).

Странични ефекти.

Во всех клинических исследованиях 1% (32/2969) пациенти, получавших флувастатин натрия в виде капсул, прекратяват лечението поради нежелани реакции (продолжительность лечения — от 1 към 36 месеца или по-, среднее значение — 16 Месеци). В контролируемом исследовании побочные эффекты возникали у 0,8% (32/4051) пациентов в год при лечении флувастатином по сравнению с 1,1% (4/355) пациенти, плацебо. Интензивността на нежелани събития са били леки до умерени.

В контролирани клинични проучвания 3,9% (36/912) пациенти, получавших флувастатин в таблетках ретард 80 мг, прекратяват лечението поради нежелани реакции (причина не установлена).

В таблице приведены клинически выраженные побочные эффекты, наблюдавшиеся при приеме флувастатина (капсули, ретард таблетки), в контролируемых исследованиях с частотой более 2%, без учета их причины.

Маса

Странични ефекти, наблюдавшиеся у пациентов при приеме флувастатина

* Контролируемые исследования при приеме капсул (20 и 40 мг ежедневно или 40 антагонистична активност)

** Контролируемые исследования при приеме таблеток ретард 80 мг

NA – няма налични данни

По-долу са страничните ефекти, которые наблюдались при приеме препаратов этого класса. Не все перечисленные ниже эффекты обязательно связаны с терапией флувастатином натрия.

Скелетно-мышечные: мускулни крампи, миалгия, миопатия, raʙdomioliz, артралгия.

Неврологические и психические: дисфункция некоторых черепно-мозговых нервов (включая изменение вкуса, нарушение функции экстраокулярных мышц, Парализа на Бел), треперене, виене на свят, световъртеж, загуба на паметта, парестезия, периферическая невропатия, периферический паралич, психични разстройства, аларма, безсъние, депресия.

Реакции на свръхчувствителност: изредка сообщалось о синдроме истинной гиперчувствительности, включающим одно или несколько ниже приведенных проявлений: анафилаксия, ангиоедем, волчаночно-подобный синдром; ревматична полимиалгия, васкулит, пурпура, тромбоцитопения, левкопения, хемолитична анемия, увеличение скорости оседания эритроцитов, eozinofilija, артрит, артралгия, копривна треска, астения, фоточувствителност, треска, втрисане, прочистване, физическо неразположение, задух, токсична епидермална некролиза, еритема мултиформе (включително Стивънс - Джонсън).

Стомашно-чревен тракт: панкреатит, хепатит (включая хронический активный гепатит), холестатична жълтеница, жировые изменения в печени и редко — цирроз, фульминантный некроз печени, хематом; анорексия, повръщане.

Дерматологично: алопеция, сърбеж. Сообщалось о различных кожных изменениях (например узелки, обезцветяване, сухость кожи/слизистых оболочек, изменения волос/ногтей).

репродуктивна: гинекомастия, загуба на либидо, еректилна дисфункция.

Офтальмологические: развитието на катаракта (катаракт), ophthalmoplegia.

Отклонения лабораторных показателей: повишени трансаминази, Алкална фосфатаза, гамма-глутамилтранспептидазы и билирубина; заболяване на щитовидната жлеза.

Най-честите нежелани реакции, наблюдавшимися при проведении клинических исследований у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, были грип и инфекция.

Сътрудничество.

Приведенная ниже информация по взаимодействиям получена в исследованиях с применением флувастатина в виде капсул. Аналогичные исследования с применением флувастатина в виде таблеток ретард не проводились (см. също така "предпазни мерки").

Проучвания инвитро шоута, что в метаболизм флувастатина вовлечены многие изоферменты цитохрома Р450 (в основном CYP2C9 — приблизительно 75%, а также изоферменты CYP2C8 — приблизительно 5% и CYP3A4 — приблизительно 20%). При ингибировании какого-либо одного пути элиминации флувастатина другие могут компенсировать его недостаточность.

Проучвания ин виво шоута, что ингибиторы/субстраты CYP3A4, такие как циклоспорин, эритромицин и итраконазол, оказывают незначительное влияние на фармакокинетику флувастатина, что подтверждает меньшее участие изофермента CYP3A4 в его метаболизме. Совместное применение с фенитоином повышает уровни фенитоина и флувастатина, что подтверждает превалирующее участие CYP2C9 в метаболизме флувастатина.

Совместное применение флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения с никотиновой кислотой или пропранололом не влияет на биодоступность флувастатина натрия.

Прием флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения совместно с колестирамином или в интервале 4 ч после его применения уменьшает AUC флувастатина более чем на 50% и С_макс на 50–80%. Однако применение флувастатина через 4 ч после колестирамина приводит к клинически значимому повышению аддитивного эффекта, по сравнению с применением этих препаратов в режиме монотерапии.

Флувастатин (20 мг / ден) не изменяет плазменные уровни циклоспорина при одновременном с ним применении у больных с пересаженной почкой, находящихся на режиме стандартной циклоспориновой терапии. AUC флувастатина увеличивается в 1,9 пъти, ° С_макс - Аз Н 1,3 раза по сравнению с контролем.

В перекрестном исследовании с участием 18 пациенти, длительно получавших дигоксин, флувастатин в однократной дозе 40 мг не влиял на AUC дигоксина, но повышал его C_макс На 11% и незначительно увеличивал почечный клиренс.

Еритромицин (однократная доза 500 мг) не влияет на равновесный плазменный уровень флувастатина (40 мг / ден).

Совместное применение флувастатина (40 мг) и итраконазола (100 мг / ден за 4 дни) не влияет на плазменные уровни этих препаратов.

Плазменные уровни флувастатина (20 мг 2 веднъж дневно) или гемфиброзила (600 мг 2 веднъж дневно) не изменяются при их совместном приеме.

Однократный утренний прием фенитоина (300 мг в пролонгированной форме) увеличава C_макс флувастатина (40 мг) в равновесной стадии на 27% и AUC — на 40%, тогда как флувастатин повышает C_макс фенитоина на 5% и AUC на 20%. Пациентите, получающие фенитоин, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно в начале терапии флувастатином или при изменении его дозы.

Совместное применение флувастатина (40 мг) увеличава C_макс и AUC диклофенака на 60 и 25% съответно.

У здоровых добровольцев совместное однократное или многократное применение флувастатина натрия (40 мг / ден) и толбутамида (1 ж) не оказывает клинически значимого влияния на плазменные уровни обоих препаратов.

У пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом, леченных глибенкламидом (N = 32), назначение флувастатина (40 мг 2 два пъти дневно в продължение на 14 дни) вызывало повышение C_макс, AUC и T_1/2 глибенкламида на 50, 69 и 121% съответно. Глибенкламид (5–20 мг/сут) увеличивал значение C_макс и AUC флувастатина на 44 и 51% съответно. В этом исследовании не наблюдалось изменений уровней глюкозы, инсулина и С-пептида. Въпреки това, пациентите, получающие глибенкламид, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно когда дозу флувастатина увеличивают до 40 мг 2 веднъж дневно.

Одновременное применение флувастатина с лозартаном не влияет на биодоступность ни лозартана, ни его метаболитов.

Совместное применение флувастатина натрия с циметидином, ранитидином и омепразолом приводит к значительному повышению C_макс (43, 70 и 50% съответно) и AUC (24-33 %) флувастатина с 18–23% понижением его плазменного клиренса.

Назначение флувастатина натрия пациентам, предварительно получавшим рифампицин, приводит к значительному снижению C_макс (59%) и AUC (51%) и значительному (95%) увеличению плазменного клиренса.

В экспериментах инвитро по изучению связывания с белками показано отсутствие взаимодействия в терапевтических концентрациях. Совместное применение однократной дозы варфарина (30 мг) у молодых здоровых мужчин, получающих флувастатин натрия (40 мг / ден за 8 дни), не приводило к повышению концентрации рацемического варфарина. При сравнении с совместным применением варфарина и плацебо не обнаружено влияния на активность протромбинового комплекса. Однако имеются данные о кровоточивости и/или увеличении ПВ у пациентов, получавших кумариновые антикоагулянты совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. Следователно при пациенти, получающих антикоагулянты варфаринового типа, необходимо тщательно контролировать ПВ в начале лечения флувастатином натрия или при изменении его дозы.

Свръх доза.

LD₅₀ при пероральном приеме составляла более 2 г/кг у мышей и более 0,7 г/кг у крыс.

Флувастатин назначали здоровым волонтерам в максимальной разовой дозе 80 мг (под формата на капсули), при этом не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов. При назначении флувастатина в пролонгированной форме максимальная доза составляла 640 мг за 2 седмици. В этом случае переносимость препарата была не очень хорошей, наблюдались различные жалобы на ЖКТ и повышение в плазме уровней трансаминаз (Е, GOLD).

Лечение: симптоматичен, проведение необходимых поддерживающих мероприятий. Понастоящем не е известно, подвергается ли флувастатин и его метаболиты диализу.

Дозиране и приложение.

Вътре, независимо от хранене. Пациентите, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до ≥25% — начальная доза 40 мг (1 капачки.) или 80 мг (1 табл.п.о.ретард) 1 раз в сутки вечером или 80 мг 2 допускане (капсули 40 мг 2 веднъж дневно). Пациентите, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до <25%, началната доза - 20 мг. Рекомендуемый уровень доз — 20–80 мг/сут. После максимального снижения уровня холестерина ЛПНП (наблюдаван през 4 седмици от лечението) периодически определяют уровень липидов и корректируют дозу флувастатина. Терапевтический эффект флувастатина сохраняется при его длительном применении.

Пациентам с нарушениями функции почек от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется, поскольку флувастатин выделяется печенью и лишь <6% дозы экскретируется мочой.

За деца: Препоръчваната начална доза 20 мг.

Перед началом лечения больного переводят на стандартную гипохолестериновую диету, которую соблюдают в течение всего курса терапии.

Предпазни мерки.

Преди лечението, през 12 нед терапии или при увеличении дозы флувастатина необходимо проводить тесты на определение функции печени. Мониторинг пациентов, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз или симптомы заболевания печени, проводят до тех пор, пока эти показатели не придут в норму. Если уровень АСТ или АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы и стойко сохраняется на этом уровне, лечение флувастатином прекращают.

С осторожностью назначают пациентам с заболеваниями печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем (необходим тщательный мониторинг таких пациентов).

Пациент должен быть предупрежден о необходимости сразу же информировать врача о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости в мышцах, особенно сопровождающихся недомоганием или лихорадкой. При значительном повышении уровня креатининфосфокиназы или миопатии терапию прекращают.

Сообщалось о повышении риска миопатии и/или рабдомиолиза при совместном лечении ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы с циклоспорином, гемфиброзил, эритромицином или никотиновой кислотой. В клинични проучвания при 74 пациентов при лечении флувастатином натрия совместно с никотиновой кислотой миопатия не наблюдалась.

Монотерапия фибратами часто связана с миопатией. Комбинированное применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы с фибратами должно быть исключено.

С осторожностью назначают пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек в дозе выше 40 мг (исследования у этих пациентов с более высокими дозами флувастатина не проводились).

Внимание.

Терапию липид-изменяющими агентами можно рассматривать только после исключения вторичных случаев гиперлипидемии, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, хипотиреоидизъм, нефротичен синдром, desproteinemia, обструктивное заболевание печени, терапия другими лекарственными препаратами или алкоголизм. Перед началом терапии флувастатином натрия необходимо определить липидный профиль (содержание общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов). Для пациентов с содержанием триглицеридов <400 мг / дл (<4,5 ммол / л) уровень холестерина ЛПНП определяют по формуле: Холестерин ЛПНП = Общий холестерин − Холестерин ЛПВП − 1/5 Триглицеридов. Для пациентов с содержанием триглицеридов >400 мг / дл (>4,5 ммол / л) это уравнение менее точно, и концентрацию холестерина ЛПНП определяют с помощью ультрацентрифугирования. У многих пациентов с гипертриглицеридемией содержание холестерина ЛПНП может быть ниже или в норме, несмотря на повышенный уровень общего холестерина. В таких случаях флувастатин не показан для лечения.

Определение содержания липидов должно проводиться в течение не менее 4 седмици, и дозу назначают в соответствии с ответом пациента на терапию.

Если содержание триглицеридов после достижения необходимого уровня холестерина ЛПНП остается все еще ≥200 мг/дл, необходимо продолжать терапию для достижения соответствующего уровня холестерина не-ЛПВП (общий холестерин — холестерин ЛПВП). Целью терапии для каждой группы риска является достижение уровня холестерина не-ЛПВП на 30 мг/дл выше, чем холестерина ЛПНП.

При совместном применении со смолами, связывающими желчные кислоты (например колестирамин), флувастатин назначают на ночь, поне, през 2 ч после приема смолы во избежание значительного взаимодействия.

Не рекомендуется совместный прием с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы.