Дазатиниб

Когато ATH:
L01XE06

Фармакологично действие

Антитуморният агент, инхибитор на протеин тирозин кинази: BCR-ABL, семейство SRC (SRC, LCK, YES, FYN), C-KIT, EphA2 и PDGFR бета. Свързано с много формами ABL киназы, активен в левкемични клетъчни линии, колко чувствителни, или резистентни на иматиниб. Той инхибира растежа на клетъчни линии и хронична миелогенна левкемия остра лимфобластна левкемия, свръхекспресиращи BCR-ABL. Преодоляване на резистентност към иматиниб, свързани с мутации в домейн BCR-ABL киназа, активиране на алтернативни сигнални пътища, SRC семейството кинази, включващи (LYN, NSK) и мултилекарствена резистентна генна свръхекспресия.

Фармакокинетика

TCmax - 0,5-6, AUC и елиминиране е пропорционална на дозата 15-240 мг / ден. При доза 100 мг след 30 минути след мазна храна AUC се увеличава с 14% (въздействието на храна няма клинично значение). Обемът на разпределение - 2505 л (значително по-разпространен в извънсъдовите). Свържете се с протеини дазатиниб - 96%, его активного метаболита — 93%, и не зависи от концентрацията в интервала от 100-500 нг / мл. Метаболизира от цитохром Р450 ензимите ZA4, флавин-съдържащ монооксигеназа 3 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза. CYP3A4 е основният ензим,, участващи в образуването на активния метаболит. AUC активного метаболита — 5% от AUC дазатиниба, точка O. активен метаболит няма значима фармакологично действие. В чернодробни микрозоми, дазатиниб е слаб, Независимо от времето инхибиращ ефект срещу CYP3A4. T1 / 2 - 3-5 ч. Показан (по време на 10 дни) главно червата - 85% (19% в непроменена форма), пъпки - 4% (0,1% в непроменена форма).

Свидетелство

Хронична миелогенна левкемия в хронична фаза, ускорено поетапно, лимфоидного или миелоидного бластного криза (неефективността на предходната терапия, включая иматиниб). Остра лимфобластна левкемия с положителна за Филаделфийска хромозома (неефективността на предходната терапия).

Противопоказания

Свръхчувствителност, бременност, кърмене, детството и юношеството (към 18 години).

Внимателно. Чернодробна недостатъчност.

Режим на дозиране

Вътре, преглъщане цяло, независимо от хранене.

В хронична фаза на хронична миелоидна левкемия 100-140 мг 1 време (сутрин или вечер) или 100 мг 2 пъти дневно в напреднала хронична миелоидна левкемия и остра лимфобластна левкемия с положителна за Филаделфийска хромозома.

В други случаи, 70 мг 2 веднъж дневно (по време на хранене) или 140 мг 1 веднъж дневно (постене).

Чрез намаляване на абсолютния брой на неутрофилите под 500 / L и / или броят на тромбоцитите по-малко от 50 000 / микролитър (хронична миелоидна левкемия в хронична фаза) трябва да си вземе почивка от лечението до абсолютния брой на неутрофилите над 1000 / л, а броят на тромбоцитите по-голяма от 50 000 / микролитър. След това се възобнови лечението със същата доза.

Ако броят на тромбоцитите е по-малко от 25 000 / L и / или абсолютния брой на неутрофилите стане по-малко от 500 / mm (в продължение на 7 дни) - Направи пауза в лечението и, след достигане на индикативните показатели, терапия възобновено с намалена доза 80 мг 1 веднъж дневно (втория епизод) или да спре лечението (трети епизод).

В случай, че абсолютен брой на неутрофилите под 500 / L и / или броят на тромбоцитите по-малко от 10 000 / микролитър във фазата на акцелерация или бластна криза на хронична миелоидна левкемия и остра лимфобластна левкемия с положителна за Филаделфийска хромозома първо трябва да се уверите,, цитопения, която не се дължи на левкемия (аспирация или биопсия костного мозга). Ако не цитопенията е свързана с левкемия, лечението трябва да се прекъсне, докато абсолютният брой на неутрофилите над 1000 / л и тромбоцитите на повече от 20 000 / микролитър и да се започне терапията със същата доза.

В случай на повторение отново следва да се потвърди естеството на цитопения и да се започне лечение с намалена доза 50 мг 2 веднъж дневно (втория епизод) или 40 мг 2 веднъж дневно (трети епизод). Ако произхожда цитопения, свързани с левкемия, следва да разгледа възможността за увеличаване на дозата до 100 мг 2 веднъж дневно.

Страничен ефект

Честота: често (още 1/100 по-малко 10/100), рядко (още 1/1000 по-малко 1/100).

От храносмилателната система: често - диария, гадене, повръщане, запек, болка в корема, възпаление на устната лигавица (включително мукозит / стоматит), гастрит, колит, ентероколит, анални фисури, дисфагия, хранителни разстройства; рядко - езофагит, горните язви на стомашно-чревни, чревна непроходимост, панкреатит, холецистит, хепатит, холестаза, повишаване на трансаминазите, giperʙiliruʙinemija, асцит.

За кожа и кожни придатъци на: часто — алопеция, ксероза, акне, копривна треска, дерматит (включително екзема), фоточувствителност, промени в ноктите, нарушения в пигментацията; рядко - кожни язви, остра фебрилна дерматоза, булозен дерматит, ръка-крак синдром eritrodizestezii.

Дихателната система: често - белодробни инфилтрати, пневмония, бронхиална астма, белодробен оток, плеврален излив, кашлица, задух; рядко - бронхоспазъм, остър респираторен дистрес синдром, ретикуларната асфиксия.

CNS: често - сънливост, припадък, треперене, гърчове; нечасто — амнезия, мозъчно-съдови инциденти, преходна исхемична, синдром на обратима задна левкоенцефалопатия.

От страна на хематопоезата: често - тромбоцитопения, анемия, неутропения; нерядко - hypocoagulation, еритробластопения.

От страна на опорно-двигателния апарат: често - миозит, мускулна слабост, скованост на мускулите; нерядко - тендинит, raʙdomioliz.

От МКО: -често - тахикардия, ангина, kardiomegalija, инфаркт на миокарда, "Tides" топлина, увеличение / намаление на кръвното налягане; нерядко - перикардит, камерна тахикардия, остър коронарен синдром, miokardit, QTc удължаване на ЕКГ.

От отделителната система: често - често уриниране, бъбречна недостатъчност; нечасто — протеинурия.

Нарушения на възпроизводителната система: често - гинекомастия; рядко - нарушения в менструалния цикъл, намалено либидо.

От сетивата: често - конюнктивит, сухота в очите, шум в ушите, световъртеж; дисгеузия.

Лабораторни находки: често - повишена активност на СРК, повишена концентрация на тропонин, хиперурикемия (Синдром на туморен лизис); нерядко - хипоалбуминемия, нарушение на тромбоцитната агрегация, хипокалцемия, гипофосфатемия.

Друг: често - слабост, херпес инфекция, сепсис (включително с фатален), ентероколит, задържане на течности (периферен оток); рядко - свръхчувствителност.

Свръх доза

Лечение: симптоматична терапия.

Лекарствени взаимодействия

Избягвайте съвместно използване с ingibitoramimi CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, Еритромицин, кларитромицин, атазанавир, индинавир, nefazodon, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин) - Повишаване на концентрацията на дазатиниб плазма. Ако е необходимо, съвместното използване на дазатиниб намалена доза от 20-40 мг / ден.

Когато се комбинира с индуктори на CYP3A4 (дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал) дазатиниб плазмени понижения на концентрация. Трябва да се предписва по-ниска способност за индуциране на ензима.

Жълт кантарион препарати дазатиниб намалява концентрацията в кръвната плазма, така общият им употреба не се препоръчва.

Едновременното използване на антиациди е нежелателно; ако е необходимо, те се вземат за 2 часа преди или след 2 часа след приложение на дазатиниб.

Потискането на секрецията на солна киселина блокери хистамин Н2 рецептори и инхибитори на протонната помпа (фамотидин и омепразол) намалява концентрацията на дазатиниб. Съвместната им употреба не се препоръчва.

Субстрати на CYP3A4 с тесен терапевтичен диапазон (алфентанил, astemizol, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, pimozid, хинидин, Сиролимус, такролимус, ergotamin, digidroergotamin) трябва да се използва с повишено внимание, когато се комбинира с дазатиниб.

Внимание

При лечението на тежка тромбоцитопения може да се случи, анемия и неутропения, по-често при пациенти с напреднала фаза на ХМЛ или остра лимфобластна левкемия с положителна за Филаделфийска хромозома. Потискане на костния мозък е обратима и се извършва в момента на отмяна или намаляване на дозата.

Трябва да се извършва пълна кръвна картина 1 веднъж седмично в първата 2 месечно лечение, тогава 1 веднъж месечно, или по-често (според клиничните показания).

В тежка тромбоцитопения може да се наблюдава кървене, кървене в мозъка, включително с фатален.

Може да получите задържане на течности (плеврален, перикарден излив, vyrajyennyi асцит, общ оток, белодробен оток).

Задържане на течности регулира диуретици или кратки курсове с кортикостероиди, в тежка плеврален излив може да изисква торакоцентеза и кислородна терапия.

Дазатиниб се използва с повишено внимание при пациенти с удължен QTc интервал или в риск от нейното удължение (kaliopenia, гипомагниемия, вродено удължен QT синдром, с антиаритмични средства и т.н.. PM, може да удължи QT ​​интервала, предишна терапия с високи дози антрациклини). Преди лечението дазатиниб трябва да извърши корекция на хипокалиемия и хипомагнезиемия.

Увеличение на трансаминазите, giperʙiliruʙinemija 3 или 4 Чл., хипокалцемия и хипофосфатемия 3 или 4 Статия. се наблюдават по-често при пациенти с миелоидна или лимфоидна бластна криза фаза на хронична миелоидна левкемия, с остра лимфобластна левкемия с положителна за Филаделфийска хромозома.

Нормализирането на трансаминази и / или концентрацията на билирубина се появява след намаляване на дозата или прекъсване на лечението. Облекчение на хипокалцемия 3 или 4 Статия. извършени лекарства Ca2 (вътре).