Дабигатран етексилат

Когато ATH:
B01AE07

Фармакологично действие

Антикоагуланти. Инхибитор на пряка тромбин. Дабигатран етексилат е малка молекула неактивна форма, не притежават фармакологична активност,. След прием на бързо се абсорбира и чрез хидролиза, катализира от естерази, превръща в дабигатран.

Дабигатран е активен, състезателен, обратим, директен тромбинов инхибитор и има ефект предимно в плазмата.

Тъй като тромбинът (серин протеаза) Оказва в коагулационната каскада, фибриногена във фибрин, инхибиране на дейността му предотвратява образуването на кръвни съсиреци. Дабигатран инхибира свободния тромбин, фибрин-свързващ тромбин и индуцирана от тромбин тромбоцитна агрегация.

Ин виво и ин виво при изследвания с животни, използвайки разнообразни тромбоза демонстрира антитромботична ефикасност и антикоагулантна активност на дабигатран след заявления за I / O и на дабигатран етексилат след перорално приложение.

Тясната корелация между концентрацията на дабигатран в плазмата и тежестта на антикоагулант ефект. Дабигатран удължава активираното парциално тромбопластиново време (ACHTV).

Фармакокинетика

Абсорбция

След като лекарство фармакокинетичния профил на дабигатран на в кръвната плазма на здрави доброволци характеризират с бързо повишаване на плазмената концентрация Стах в рамките постижение 0.5-2 не.

След достигане на Стах на плазмените концентрации на дабигатран понижено биекспоненциален начин, крайния T1 / 2 е около средната 14-17 часа при по-млади хора и 12-14 часа при възрастни. T1 / 2 не е доза-зависима. Cmax и AUC стойности варират пропорционално с дозата. Храната не повлиява бионаличността на дабигатран етексилат, но се забави до Tmax 2 не.

Абсолютната бионаличност на дабигатран е около 6.5%.

Изследването за изследване на абсорбция на дабигатран етексилат над 1-3 часа след операцията показват, депо в сравнение със здрави доброволци. Разкрити плавно увеличение, без появата на AUC в плазмата Cmax. Cmax се наблюдава 6 часа след приложение или 7-9 часа след операцията. Трябва да се отбележи, Такива фактори, като анестезия, стомашно-чревния пареза и хирургични операции, може да има стойност в депото, независимо от дозирани форми на лекарството. В друго проучване, беше показано,, които забавят усвояването или усвояване закъснение обикновено се наблюдава само в деня на операцията. В следващите дни абсорбцията на дабигатран е бърза и постигането на Cmax от 2 часа след прилагане.

Разпределение

Slow капацитет (34-35%) свързване на дабигатран с човешките плазмени протеини, независимо от концентрацията на лекарството. Дабигатран е Vd 60-70 L и по-голям от обема на общата телесна вода, показва разпределение дабигатран има умерено тъканно.

Метаболизъм и екскреция

След перорално приложение дабигатран етексилат бързо и напълно се превръща в дабигатран, Това е най-активната форма в плазмата. Основният път на метаболизъм на дабигатран етексилат е хидролиза, катализира от естерази, това е съпроводено с нейното превръщане на активния метаболит на дабигатран.

Когато дабигатран форми конюгация 4 изомер на фармакологично активни ацил глюкурониди: 1-ЗА, 2-ЗА, 3-ЗА, 4-ЗА, всеки от които е по-малко от 10% от общото съдържание на дабигатран плазма. Следи от други метаболити са открити само чрез използване на високочувствителни аналитични методи.

Метаболизмът и екскрецията на дабигатран са проучени при здрави доброволци (хора) След odnokpatnogo / в радиоактивно белязан дабигатран. Оттегляне настъпили главно чрез бъбреците (85%) в непроменена форма. Екскрецията в изпражненията е около 6% От приложената доза. По време на 168 часа след приложение на лекарството отделянето на общата радиоактивност е 88-94% големината на приложената доза.

Фармакокинетика при специални клинични ситуации

При доброволци с леко бъбречно увреждане (CC 30-50 мл / мин) КАС на дабигатран след перорално приложение е 2.7 кратно увеличение в сравнение с теста с нормална бъбречна функция. В бъбречна недостатъчност, тежка (CC 10-30 мл / мин) на AUC на дабигатран и t1 / 2 се увеличава, съответно, 6 и 2 пъти в сравнение с пациенти без бъбречна недостатъчност.

В сравнение с младите хора, пациенти в напреднала възраст, и AUC Сmax се повишава съответно 40-60% и 25%. В популационни фармакокинетични проучвания с пациенти в старческа възраст до 88 намерено ите, че повтаря приеми дабигатран увеличава съдържанието му и тялото. Наблюдаваните промени бяха съпоставени със свързано с възрастта намаляване на креатининовия клирънс.

Аз Н 12 пациенти с умерена чернодробна функция нарушение (Клас B за Child-Pugh) Няма промяна в съдържанието на дабигатран в сравнение с контролната.

При фармакокинетични проучвания на популацията, фармакокинетични параметри са оценени при пациенти с телесно тегло 48 към 120 килограма. Телесното тегло има малък ефект върху плазмения клирънс на дабигатран. Съдържанието му в организма е по-висока при пациенти с ниско телесно тегло. При пациенти с тегло над 120 кг намалена ефикасност за 20%, и телесното тегло 48 кг увеличи приблизително 25% в сравнение с пациенти със среден телесно тегло.

В клинични проучвания, 3 фаза, не е имало разлика в ефикасността и безопасността на дабигатран етексилат при мъжете и жените. При жените, въздействието на наркотика е на 40-50% по-висок, от мъжете, Въпреки това, не се изисква корекция на дозата.

Сравнително изследване на фармакокинетиката на дабигатран при европейците и японците след еднократно или многократно приложение на лекарството в изследваните етнически групи не показва клинично значими промени. Фармакокинетичните проучвания при пациенти чернокожите не са проведени.

Свидетелство

Профилактика на венозна тромбоемболия при пациенти, подложени на ортопедична операция.

Режим на дозиране

Наркотикът е предписано вътре.

Възрастни за предпазване от венозна тромбоемболия (VT) при пациенти, подложени на ортопедична операция Препоръчваната доза е 220 мг / еднократно.

При пациенти с умерено бъбречно увреждане, са с повишен риск от кървене, препоръчителната доза е 150 мг доза.

За да се предотврати BT след колянна става лечението трябва да започне с 1-4 часа след операции дозиране 110 мг, последвано от увеличаване на дози до 220 мг / еднократно дневно за следващия 10 дни. Ако не се постигне хемостаза, Лечението трябва да се отложи. Ако лечението не е започнато в деня на операцията, лечението трябва да започне с доза от 220 мг доза.

За да се предотврати BT след лечение тазобедрена става трябва да се започне от 1-4 часа след операции дозиране 110 мг, последвано от увеличаване на дози до 220 мг / еднократно дневно за следващия 28-35 дни. Ако не се постигне хемостаза, Лечението трябва да се отложи. Ако лечението не е започнато в деня на операцията, лечението трябва да започне с доза от 220 мг доза.

Пациенти с тежко чернодробно увреждане (Клас B и C по Child-Pugh) или чернодробно заболяване, може да окаже влияние върху преживяемостта, или да се увеличи над 2 пъти ГГН чернодробните ензими са били изключени от клиничните изпитвания. Относно, използване дабигатран етексилат при тези пациенти не се препоръчва.

След на / в 85% дабигатран елиминира чрез бъбреците. При пациенти с умерено бъбречно увреждане (CC 30-50 мл / мин) съществува висок риск от кървене. При такива пациенти, дозата трябва да се намали 150 мг /

Креатининов клирънс се определя от Cockcroft:

За мъже

CC (мл / мин)=(140-възраст) X тегло (килограма)/72 х серумен креатинин (мг / дл)

За жени 0.85 Стойности QC за мъже.

Няма данни за употребата на лекарството при пациенти с тежко увредена бъбречна функция (CC-малко от 30 мл / мин). Използване на лекарство дабигатран етексилат при тези пациенти не се препоръчва.

Дабигатран се елиминира чрез диализа. Клинични проучвания при тези пациенти не са.

Опитът с пациенти в напреднала възраст възраст 75 години ограничена. Препоръчителната доза е 150 мг / еднократно. При провеждането на фармакокинетични проучвания при пациенти в напреднала възраст, които с възрастта се наблюдава намаление на бъбречната функция, Установено е, повишени нива на лекарството в тялото. Дозата трябва да се изчислява като, както и при пациенти с нарушена бъбречна функция.

Преходът от лечение на дабигатран етексилат на парентерално приложение на антикоагуланти трябва да се извършва 24 часа след последната доза дабигатран етексилат.

Преход от парентерални антикоагуланти дабигатран етексилат на: Няма информация, той не се препоръчва да се започне лечение с дабигатран етексилат преди планираното въвеждане на следващата доза парентерален антикоагулант.

Страничен ефект

При контролирани проучвания на пациентите са получавали лекарството за 150-220 мг /, част – по-малко 150 мг /, част – още 220 мг.

Там могат да бъдат кървене по всяко сайт. Обширна кървене е рядкост. Развитието на нежелани реакции е подобна на реакцията в случай на еноксапарин натрий.

От хематопоетичната система: анемия, тромбоцитопения.

От кръвосъсирването: хематом, кървави рани, кръвотечение от носа, Стомашно-чревно кървене, кървене от ректума, хемороидалната кървене, синдром на кожен хеморагичен, gemartroz, хематурия.

От храносмилателната система: нарушена чернодробна функция, повишаване на чернодробните трансаминази, giperʙiliruʙinemija.

От лабораторните параметри: намаляване на хемоглобина и хематокрита

Локални реакции: кървене от мястото на инжектиране, кървене от мястото на катетър.

Усложнения, свързани с процедурите и кабинети: кървав секрет от раните, синини след процедурата, кървене след процедурата, постоперативна анемия, пост-травматичен хематом, кървав секрет след процедурата, кървене от мястото на разреза, дренаж след процедурата, навита дренаж.

Честотата на наблюдаваните нежелани реакции при прием на дабигатран етексилат не надхвърля границите на честотата на нежеланите лекарствени реакции, Разработване използва натриев enoksiparina.

Противопоказания

Тежка бъбречна недостатъчност (CC-малко от 30 мл / мин);

Хеморагичен разстройства, gyemorragichyeskii diatyez, спонтанни или индуцирани разстройства фармакологично хемостаза;

Активно клинично значимо кървене;

Нарушена чернодробна функция и чернодробно заболяване, което може да засегне оцеляването;

Едновременното лечение с хинидин;

Поражението на органите в резултат на клинично значимото кървене, включително хеморагичен инсулт в рамките на предходните 6 месеца преди лечението;

Години по-малко 18 години;

Известна свръхчувствителност към дабигатран или дабигатран етексилат или някое от помощните вещества.

Бременност и кърмене

При проучвания върху животни за репродуктивна токсичност е идентифициран. Клинични данни за употребата на дабигатран етексилат при бременност не е в наличност. Потенциалният риск при хора не е известен.

Жените в детеродна възраст трябва да избягват бременност по време на лечението на дабигатран етексилат. В бременност, използването на дабигатран етексилат не се препоръчва, с изключение на, когато очакваните ползи превишават потенциалните рискове.

В случай на дабигатран етексилат кърменето трябва да се преустанови. Клиничните данни за употребата на лекарството по време на кърмене не е в наличност.

Заявление за нарушения на чернодробната функция

Пациенти с тежко чернодробно увреждане (Клас B и C по Child-Pugh) или чернодробно заболяване, може да окаже влияние върху преживяемостта, или да се увеличи над 2 пъти ГГН чернодробните ензими са били изключени от клиничните изпитвания. Относно, използване дабигатран етексилат при тези пациенти не се препоръчва.

Заявление за нарушения на бъбречната функция

След на / в 85% дабигатран елиминира чрез бъбреците при пациенти с умерено бъбречно увреждане (CC 30-50 мл / мин) съществува висок риск от кървене. При такива пациенти, дозата трябва да се намали 150 мг /

Креатининов клирънс може да се определи с помощта на Cockcroft-Gault:

140 – възраст (в Years)) х телесна маса (килограма)

Креатининов клирънс (мл / мин)

Хора 72 х серумен креатинин (мг / 100ml)

0.85 стр (140 – възраст (в Years)) х телесна маса (килограма)

Креатининов клирънс (мл / мин)

Жените 72 х серумен креатинин (мг / 100ml).

Няма данни за употребата на лекарството при пациенти с тежко увредена бъбречна функция (CC-малко от 30 мл / мин). Използване на лекарство дабигатран етексилат при тези пациенти не се препоръчва.

Дабигатран се елиминира чрез диализа. Клинични проучвания при тези пациенти не са.

Внимание

Нефракциониран хепарин може да бъде използван за поддържане на функциониране централен венозен или артериален катетър.

Той не трябва да се прилага едновременно с лекарството дабигатран етексилат нефракциониран хепарин или негови производни, nizkokomolekulyarnye хепарини, фондапаринукс натрий, ти искаш, тромболитични агенти, рецепторни антагонисти GPIIb / IIIa, клопидогрел, тиклопидин, декстран, сулфинпиразон и антагонисти на витамин К.

Комбинираното използване на дабигатран етексилат в препоръчва за лечение на дълбока венозна тромбоза и дозата на ацетилсалицилова киселина в дози 75-320 мг увеличава риска от кървене. Данни, доказателства за повишен риск от кървене, свързана с дабигатран етексилат Дабигатран когато приемате препоръчваната доза, болен, получите малка доза аспирин за предотвратяване на сърдечно-съдови заболявания, не. Но, Наличната информация е ограничено, така съвместното прилагане на ацетилсалицилова киселина в ниска доза дабигатран етексилат и необходима за проследяване на пациента с цел навременна диагноза от кървене.

Внимателното наблюдение (за признаци на кървене или анемия) трябва да се извършва в случаи, където е възможно повишаване на риска от хеморагични усложнения:

скорошно биопсия или травма;

употребата на наркотици, да увеличи риска от хеморагични усложнения;

дабигатран етексилат с комбинацията от лекарства, които влияят хемостаза или коагулационни процеси;

бактериален ендокардит.

Час за кратки НСПВС време, когато се комбинират с дабигатран етексилат верига обезболяване след операцията не увеличава риска от кървене. Има ограничени данни за системно прилагане на НСПВС T1 / 2 е по-малко от 12 ч във връзка с дабигатран етексилат, потвърдете с повишен риск от кървене отсъстват.

При провеждането на фармакокинетични проучвания са показали,, При пациенти с намалена бъбречна функция, вкл. възрастово-свързаната, В него се отбелязва увеличение на ефикасността на лекарството. При пациенти с умерено намалена бъбречна функция (CC 30-50 мл / мин) се препоръчва да се намали дневната доза 150 мг / дабигатран етексилат е противопоказан при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CC <30 мл / мин). С развитието на остра бъбречна недостатъчност на лекарството трябва да се преустанови.

В случай на травматично или многократен лумбална пункция и продължителната употреба на епидурален катетър може да увеличи риска от спинална или епидурална хематом кървене. Първата доза дабигатран етексилат трябва да се приема не по-рано от 2 часа след отстраняване на катетъра. Такива пациенти трябва да бъдат наблюдавани за евентуална поява на неврологични симптоми.

Ефекти върху способността за шофиране и механизми за управление на

Ефектите на дабигатран етексилат върху способността за шофиране и работа с машини не е проучвана.

Свръх доза

Няма антидот на дабигатран етексилат или дабигатран.

Използването дози, от препоръчителната, Тя води до повишен риск от кървене. В случай на кървене, лечението трябва да се спре, за да установи причините за кървене. Като се има предвид основният път на елиминиране на дабигатран чрез бъбреците, Препоръчително е да се осигури адекватно отделяне на урина. Ако е необходимо, възможно хирургична хемостаза или трансфузия на прясно замразена плазма.

Дабигатран се отстранява чрез диализа, Въпреки това, клиничен опит с този метод, не е.

Лекарствени взаимодействия

Комбинираната употреба на наркотици, засягащи хемостаза или коагулационни процеси, антагонисти на витамин К, включително, може значително да увеличи риска от кървене.

Дабигатран етексилат и дабигатран не се метаболизират от системата на цитохром Р450 и не повлияват ензимите на цитохром Р450 при хора in vitro. Следователно, когато се комбинира с използването на лекарствени взаимодействия дабигатран етексилат не се очаква.

Когато се комбинира с аторвастатин взаимодействие не се наблюдава.

В съвместно заявление фармакокинетиката на дабигатран етексилат и диклофенак не са се променили, което показва, че взаимодействието. Заявление за кратък НСПВС време за облекчаване на болката след операция не увеличава риска от кървене.

Има ограничен опит с употребата на дабигатран етексилат, във връзка със систематична дългосрочно НСПВС, и следователно изисква внимателно наблюдение на пациенти.

Фармакокинетичните взаимодействия с дигоксин не се разкрива.

По време на клиничните изпитвания не разкрива ефекта на комбинацията от пантопразол или други инхибитори на протонната помпа и дабигатран етексилат за развитието на кървене или фармакологични ефекти.

В съвместно заявление с ранитидин степен на абсорбция на дабигатран не се променя.

В съвместно прилагане на дабигатран етексилат и амиодарон скорост и степен на абсорбция на последния и формирането на неговия активен метаболит dezetilamiodarona непроменена. AUC и Cmax се увеличават с 60% и 50% съответно. В съвместно прилагане на дабигатран етексилат и амиодарон е необходимо да се намали дозата на дабигатран етексилат да 150 мг / Поради дългия T1 / 2 на амиодарон потенциални лекарствени взаимодействия могат да продължат няколко седмици след прекратяване на амиодарон.

Трябва да се внимава, когато дабигатран етексилат съвместно заявление с активни инхибитори на P-гликопротеин (верапамил, кларитромицин).

Многократното приложение на верапамил в продължение на няколко дни води до увеличаване на концентрацията на дабигатран 50-60%. Този ефект може да се намали чрез присвояване на поне дабигатран 2 часа преди лекарство верапамил.

Едновременното прилагане на дабигатран етексилат с хинидин е противопоказано.

Потенциални индуктори, като рифампицин и жълт кантарион екстракт от билката, може да намали ефекта на дабигатран. Трябва да се внимава, когато се използва във връзка с такива лекарства дабигатран.

В съвместно приложение с антиациди и дабигатран средства, депресиращо стомашната секреция, промяна на дозата на дабигатран не се изисква.

Не е имало взаимодействия с дабигатран опиоидни аналгетици, Диуретиците, парацетамол, НСПВС (вкл. СОХ-2 инхибитори), инхибитори ММС-CoA редуктаза, препарати, понижаване на холестерола / триглицерид (несвързани с статини), ангиотензин II рецепторни блокери, АСЕ инхибитори, бета-блокери, блокери на калциевите канали, prokinetiki, бензодиазепини.