Апрепитант

Когато ATH:
A04AD12

Характеристика.

Антиеметичен. Бяло или почти бяло твърдо вещество, практически неразтворим във вода, умерено разтворим в етанол и изопропил ацетат и умерено разтворим в ацетонитрил. Молекулна маса 534,43.

Фармакологично действие.
Антиеметичен.

Приложение.

За предотвратяване на остро и забавено гадене и повръщане, наречен високо- или умерено еметогенни противоракови лекарства (в комбинация с други антиеметици).

Противопоказания.

Свръхчувствителност, тежка чернодробна недостатъчност (>9 точки на Child-Pugh); едновременна употреба с пимозид, терфенадин, астемизол и цизаприд (cm. "Взаимодействие").

Прилагат Ограничения.

Детство (Безопасността и ефикасността на апрепитант при деца не са проучени.).

Бременност и кърмене.

Тератогенни ефекти. Research тератогенност, проведено при плъхове с перорални дози до 1000 mg/kg два пъти на ден (плазмена AUC_{0- 24 ч} - приблизително 1,6 експозиция на хора при препоръчваната доза) и при зайци при перорални дози до 25 мг / кг / ден (плазмена AUC_{0- 24 ч} - приблизително 1,4 експозиция на хора при препоръчваната доза) не са разкрили нарушения на плодовитостта или малформации при плода. Не са провеждани адекватни и строго контролирани клинични проучвания за безопасността на употреба по време на бременност., затова не се препоръчва по време на бременност..

Категория действия на плод по FDA — B. (Изучаването на репродукцията при животни не показват риск от нежелани ефекти върху плода, и адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени не са го направили.)

Апрепитант се екскретира в млякото на плъхове.. неизвестен, Екскретира ли се апрепитант в кърмата при хора?. Ако е необходимо да се използва лекарството по време на кърмене, е необходимо да се вземе решение за прекратяване на кърменето поради риска от нежелани ефекти на апрепитант върху кърмачето. (потенциално канцерогенен, както е показано в проучвания при гризачи).

Странични ефекти.

В две строго контролирани клинични проучвания при пациенти, лекувани със силно еметогенна противоракова терапия, 544 пациентите са получавали апрепитант в 1 цикъл на химиотерапия. Апрепитант е предписан в комбинация с ондансетрон и дексаметазон.. В повечето случаи странични ефекти, идентифицирани в хода на изследването, са били леки или умерени. В цикъл 1 Нежелани реакции са докладвани в приблизително 69% пациенти, получаване на апрепитант, в сравнение с 68% пациенти, на стандартна терапия. Таблицата по-долу показва нежелани ефекти, наблюдава се с честота ≥3%.

Маса

Странични ефекти, отбелязани по време на силно еметогенна терапия в цикъла 1 по време на клиничните проучвания на апрепитант

	Апрепитант (N=544), %	Стандартна терапия (N=550), %
Организъм като цяло
Болка в корема	4,6	3,3
Слабост/умора	17,8	11,8
Дехидрация	5,9	5,1
Виене на свят	6,6	4,4
Треска	2,9	3,5
Заболявания на лигавиците	2,6	3,1
От храносмилателната система
Запек	10,3	12,2
Диария	10,3	7,5
Дискомфорт в епигастриума	4,0	3,1
Гастрит	4,2	3,1
Киселини в стомаха	5,3	4,9
Гадене	12,7	11,8
Повръщане	7,5	7,6
Анорексия	10,1	9,5
От нервна система
Главоболие	8,5	8,7
Безсъние	2,9	3,1
Друг
Тиннит	3,7	3,8
Неутропения	3,1	2,9
Икота	10,8	5,6

Освен това, бяха отбелязани следните клинично значими нежелани реакции (честотата на възникване >0,5% и по-висока, отколкото при стандартна терапия) независимо от причинно-следствената връзка с употребата на апрепитант:

Организъм като цяло: повишено изпотяване, подуване, приливи, физическо неразположение, злокачествен тумор, болка в таза, септичен шок, инфекция на горните дихателни пътища.

Сърдечно-съдова система: дълбока венозна тромбоза, Хипертония / хипотония, инфаркт на миокарда, белодробна емболия, тахикардия, анемия, фебрилна неутропения, тромбоцитопения.

Храносмилателната система: киселинен рефлукс, преглъщане разстройство, дисгеузия, диспепсия, дисфагия, метеоризъм, запек, повишено слюноотделяне, нарушение на вкуса, повишен апетит, повишаване на чернодробните трансаминази (GOLD, Е).

Нервна система и специалните сетива: периферна невропатия, сензорна невропатия, безпокойство, дезориентация, депресия.

Дихателната система: назален секрет, фарингит, нарушение на гласа, кашлица, затруднено дишане, инфекции на долните дихателни пътища, недребноклетъчен рак на белия дроб, пневмонит, дихателна недостатъчност.

Друг: kaliopenia, диабет, отслабване, мускулна слабост, миалгия, миалгия, алопеция, обрив, dizurija, бъбречна недостатъчност.

Освен това, в някои случаи са отбелязани следните сериозни нежелани реакции, независимо от причината за възникването им - брадикардия, дезориентация, перфорирана язва на дванадесетопръстника.

Сътрудничество.

Апрепитант е субстрат, умерен инхибитор (зависим от дозата) и индуктор на изоензима CYP3A4, както и индуктор на изоензима CYP2C9. С едновременната употреба на апрепитант (в доза 40 mg или при многократни дози) може клинично значително да повиши плазмените концентрации на лекарствата, чийто метаболизъм протича с участието на CYP3A4.

Апрепитант не трябва да се прилага едновременно с пимозид., терфенадин, астемизол и цизаприд (cm. "Contra"), тъй като дозозависимото инхибиране на цитохром Р450 изоензима CYP3A4 под въздействието на апрепитант може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на тези лекарства и потенциално сериозни и животозастрашаващи реакции.

Апрепитант индуцира метаболизма на S(-)-варфарина и толбутамида. Едновременното приложение на апрепитант с тези или други лекарства, които се метаболизират от CYP2C9 (например с фенитоином), може да доведе до намаляване на тяхната плазмена концентрация. Няма ефект на апрепитант върху AUC R(+)- или S(-)-varfarina, въпреки това, когато се използват заедно, се наблюдава намаляване на минималната концентрация на S(-)-varfarina, което беше придружено от намаляване на INR от 14% през 5 дни след приключване на приема на апрепитант.

Взаимодействие с лекарства, като субстрати на P-гликопротеиновия транспортер, малко вероятно (клиничното проучване не показва взаимодействие с дигоксин). Апрепитант не предизвиква клинично значими промени във фармакокинетиката на 5-HT антагонистите₃-рецептори - ондансетрон, гранисетрон и хидродоласетрон (активен метаболит на доласетрон).

При едновременното приложение на апрепитант и глюкокортикоиди се наблюдава повишаване на AUC на дексаметазон (поглъщане) аз н 2,2 пъти, за метилпреднизолон, въвеждане /, - Аз Н 1,3 пъти и метилпреднизолон, приема се през устата 2,5 пъти. В тази връзка, за постигане на желания ефект, стандартната доза дексаметазон, когато се приема перорално в комбинация с апрепитант, се намалява с 50%, метилпреднизолон при интравенозно приложение се намалява с приблизително 25%, когато се прилага перорално - на 50%.

При използване на апрепитант заедно с химиотерапевтични лекарства, чийто метаболизъм протича главно или частично с участието на CYP3A4 (етопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел), дозите на тези лекарства може да не се коригират. Въпреки това се препоръчва повишено внимание, когато се използва при пациенти, получаване на тези лекарства, и осигуряват допълнително наблюдение. Ефектът на апрепитант върху фармакокинетиката на доцетаксел не е открит..

Ефективността на оралните контрацептиви, съдържащи етинилестрадиол/норетидрон по време на приема и по време на 28 дни след края на приема на апрепитант може да бъде намалена (по време на лечение с апрепитант и по време на 1 месеца след последната доза апрепитант трябва да се използват алтернативни или резервни методи на контрацепция).

При едновременно перорално приложение на мидазолам и апрепитант се наблюдава повишаване на AUC на мидазолам. Възможно повишаване на плазмените концентрации на мидазолам или други бензодиазепини, чийто метаболизъм се осъществява с участието на CYP3A4 (алпразолам, триазолам), трябва да се вземат предвид при предписването на тези лекарства.

Едновременно приложение на апрепитант с лекарства, които инхибират активността на CYP3A4, може да доведе до повишени плазмени концентрации на апрепитант, следователно трябва да се подхожда с повишено внимание, когато се използва апрепитант в комбинация със силни инхибитори на CYP3A4. (например с кетоконазолом). Въпреки това, едновременното приложение на апрепитант с умерени инхибитори на CYP3A4 (като дилтиазем) не предизвиква клинично значими промени в концентрацията на апрепитант в плазмата. Едновременно приложение на апрепитант с лекарства, които са силни индуктори на CYP3A4 (например с рифампином), може да доведе до намаляване на плазмените концентрации на апрепитант и, по този начин, да намали ефективността му.

При пациенти с лека до умерена хипертония приемът 1 Маса. апрепитанта, съдържаща доза, сравним с 230 mg от лекарството в капсули, в комбинация с дилтиазем в доза 120 мг 3 два пъти дневно в продължение на 5 дни доведе до повишаване на AUC на апрепитант в 2 пъти и едновременно повишаване на AUC на дилтиазем в 1,7 пъти. Тези фармакокинетични ефекти не предизвикват клинично значими ЕКГ промени., Сърдечна честота или кръвно налягане в сравнение с промените в тези параметри при прием само на дилтиазем.

Едновременно приложение на апрепитант 1 веднъж дневно под формата на таблетки в доза, сравним с 85 или 170 mg от лекарството в капсули, и пароксетин в доза 20 мг 1 веднъж дневно е довело до намаляване на AUC с приблизително 25% и С_макс приблизително 20% що се отнася до апрепитант, същото за пароксетин.

Свръх доза.

Симптоми: налични данни за употребата на високи дози апрепитант без химиотерапия (някога преди 600 мг или 375 mg дневно в продължение 42 дни) свидетелстват за добрата му поносимост. Аз Н 1 пациент, приет 1440 мг апрепитанта, наблюдавани са сънливост и главоболие.

Лечение: спиране на лекарството, наблюдение на състоянието на пациента; ако е необходимо - симптоматична терапия. Във връзка с антиеметичния ефект на апрепитант, повръщане, най-вероятно няма да е ефективен.. Антидот неизвестен. Хемодиализата не е ефективна.

Дозиране и приложение.

Вътре (независимо от хранене), по време на 3 дни в комбинация с глюкокортикоиди и серотонин 5-НТ антагонисти₃-рецептори. Препоръчителната доза: 125 мг за 1 h преди приема на химиотерапевтични лекарства на ден 1 и 80 мг 1 веднъж на ден сутрин 2- и 3-й дни. Използването на лекарства зависи от степента на еметогенност на противораковата терапия..

Предпазни мерки.

Трябва да се внимава при пациенти, едновременно приемащи лекарства, които се метаболизират основно с участието на изоензима CYP3A4 (вкл. някои лекарства за химиотерапия), т.. инхибирането на CYP3A4 от апрепитант може да доведе до повишени плазмени концентрации на тези лекарства. Едновременното приложение с варфарин може да доведе до клинично значимо понижение на INR. Пациентите, получават дългосрочна терапия с варфарин, Стойността на INR трябва да се следи внимателно 2 седмици с всеки цикъл на химиотерапия и особено 7-10 дни след започване на апрепитант по 3-дневен режим. Ефективността на хормоналните контрацептиви може да намалее по време на и по време на 28 дни след лечение с апрепитант. По време на лечение с апрепитант и по време на 1 месеца след последната доза трябва да се използват алтернативни и резервни методи на контрацепция.

При пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (от 5 към 9 точки на Child-Pugh) е необходима корекция на дозата. Пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс <30 мл / мин), както и при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване, хемодиализа, е необходима корекция на дозата. Пациенти в старческа възраст (65 и по-възрастни) е необходима корекция на дозата. Не е необходима корекция на дозата въз основа на пол и раса.