Апрепитант

Когато ATH:
A04AD12

Характеристика.

Антиеметичен. Бяло или почти бяло твърдо вещество, практически неразтворим във вода, умерено разтворим в етанол и изопропил ацетат и умерено разтворим в ацетонитрил. Молекулна маса 534,43.

Фармакологично действие.
Антиеметичен.

Приложение.

За предотвратяване на остро и забавено гадене и повръщане, наречен високо- или умерено еметогенни противоракови лекарства (в комбинация с други антиеметици).

Противопоказания.

Свръхчувствителност, тежка чернодробна недостатъчност (>9 точки на Child-Pugh); едновременна употреба с пимозид, терфенадин, астемизол и цизаприд (см. "Взаимодействие").

Прилагат Ограничения.

Детство (Безопасността и ефикасността на апрепитант при деца не са проучени.).

Бременност и кърмене.

Тератогенни ефекти. Research тератогенност, проведено при плъхове с перорални дози до 1000 mg/kg два пъти на ден (плазмена AUC_{0- 24 ч} - приблизително 1,6 експозиция на хора при препоръчваната доза) и при зайци при перорални дози до 25 мг / кг / ден (плазмена AUC_{0- 24 ч} - приблизително 1,4 експозиция на хора при препоръчваната доза) не са разкрили нарушения на плодовитостта или малформации при плода. Не са провеждани адекватни и строго контролирани клинични проучвания за безопасността на употреба по време на бременност., затова не се препоръчва по време на бременност..

Категория действия на плод по FDA — B. (Изучаването на репродукцията при животни не показват риск от нежелани ефекти върху плода, и адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени не са го направили.)

Апрепитант се екскретира в млякото на плъхове.. неизвестен, Екскретира ли се апрепитант в кърмата при хора?. Ако е необходимо да се използва лекарството по време на кърмене, е необходимо да се вземе решение за прекратяване на кърменето поради риска от нежелани ефекти на апрепитант върху кърмачето. (потенциално канцерогенен, както е показано в проучвания при гризачи).

Странични ефекти.

В две строго контролирани клинични проучвания при пациенти, лекувани със силно еметогенна противоракова терапия, 544 пациентите са получавали апрепитант в 1 цикъл на химиотерапия. Апрепитант е предписан в комбинация с ондансетрон и дексаметазон.. В повечето случаи странични ефекти, идентифицирани в хода на изследването, са били леки или умерени. В цикъл 1 Нежелани реакции са докладвани в приблизително 69% пациенти, получаване на апрепитант, в сравнение с 68% пациенти, на стандартна терапия. Таблицата по-долу показва нежелани ефекти, наблюдава се с честота ≥3%.

Маса

Странични ефекти, отбелязани по време на силно еметогенна терапия в цикъла 1 по време на клиничните проучвания на апрепитант

Освен това, бяха отбелязани следните клинично значими нежелани реакции (честотата на възникване >0,5% и по-висока, отколкото при стандартна терапия) независимо от причинно-следствената връзка с употребата на апрепитант:

Организъм като цяло: повишено изпотяване, подуване, приливи, физическо неразположение, злокачествен тумор, болка в таза, септичен шок, инфекция на горните дихателни пътища.

Сърдечно-съдова система: дълбока венозна тромбоза, Хипертония / хипотония, инфаркт на миокарда, белодробна емболия, тахикардия, анемия, фебрилна неутропения, тромбоцитопения.

Храносмилателната система: киселинен рефлукс, преглъщане разстройство, дисгеузия, диспепсия, дисфагия, метеоризъм, запек, повишено слюноотделяне, нарушение на вкуса, повишен апетит, повишаване на чернодробните трансаминази (GOLD, Е).

Нервна система и специалните сетива: периферна невропатия, сензорна невропатия, безпокойство, дезориентация, депресия.

Дихателната система: назален секрет, фарингит, нарушение на гласа, кашлица, затруднено дишане, инфекции на долните дихателни пътища, недребноклетъчен рак на белия дроб, пневмонит, дихателна недостатъчност.

Друг: kaliopenia, диабет, отслабване, мускулна слабост, миалгия, миалгия, алопеция, обрив, dizurija, бъбречна недостатъчност.

Освен това, в някои случаи са отбелязани следните сериозни нежелани реакции, независимо от причината за възникването им - брадикардия, дезориентация, перфорирана язва на дванадесетопръстника.

Сътрудничество.

Апрепитант е субстрат, умерен инхибитор (зависим от дозата) и индуктор на изоензима CYP3A4, както и индуктор на изоензима CYP2C9. С едновременната употреба на апрепитант (в доза 40 mg или при многократни дози) може клинично значително да повиши плазмените концентрации на лекарствата, чийто метаболизъм протича с участието на CYP3A4.

Апрепитант не трябва да се прилага едновременно с пимозид., терфенадин, астемизол и цизаприд (см. "Contra"), тъй като дозозависимото инхибиране на цитохром Р450 изоензима CYP3A4 под въздействието на апрепитант може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на тези лекарства и потенциално сериозни и животозастрашаващи реакции.

Апрепитант индуцира метаболизма на S(-)-варфарина и толбутамида. Едновременното приложение на апрепитант с тези или други лекарства, които се метаболизират от CYP2C9 (например с фенитоином), може да доведе до намаляване на тяхната плазмена концентрация. Няма ефект на апрепитант върху AUC R(+)- или S(-)-varfarina, въпреки това, когато се използват заедно, се наблюдава намаляване на минималната концентрация на S(-)-varfarina, което беше придружено от намаляване на INR от 14% през 5 дни след приключване на приема на апрепитант.

Взаимодействие с лекарства, като субстрати на P-гликопротеиновия транспортер, малко вероятно (клиничното проучване не показва взаимодействие с дигоксин). Апрепитант не предизвиква клинично значими промени във фармакокинетиката на 5-HT антагонистите₃-рецептори - ондансетрон, гранисетрон и хидродоласетрон (активен метаболит на доласетрон).

При едновременното приложение на апрепитант и глюкокортикоиди се наблюдава повишаване на AUC на дексаметазон (поглъщане) аз н 2,2 пъти, за метилпреднизолон, въвеждане /, - Аз Н 1,3 пъти и метилпреднизолон, приема се през устата 2,5 пъти. В тази връзка, за постигане на желания ефект, стандартната доза дексаметазон, когато се приема перорално в комбинация с апрепитант, се намалява с 50%, метилпреднизолон при интравенозно приложение се намалява с приблизително 25%, когато се прилага перорално - на 50%.

При използване на апрепитант заедно с химиотерапевтични лекарства, чийто метаболизъм протича главно или частично с участието на CYP3A4 (етопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел), дозите на тези лекарства може да не се коригират. Въпреки това се препоръчва повишено внимание, когато се използва при пациенти, получаване на тези лекарства, и осигуряват допълнително наблюдение. Ефектът на апрепитант върху фармакокинетиката на доцетаксел не е открит..

Ефективността на оралните контрацептиви, съдържащи етинилестрадиол/норетидрон по време на приема и по време на 28 дни след края на приема на апрепитант може да бъде намалена (по време на лечение с апрепитант и по време на 1 месеца след последната доза апрепитант трябва да се използват алтернативни или резервни методи на контрацепция).

При едновременно перорално приложение на мидазолам и апрепитант се наблюдава повишаване на AUC на мидазолам. Възможно повишаване на плазмените концентрации на мидазолам или други бензодиазепини, чийто метаболизъм се осъществява с участието на CYP3A4 (алпразолам, триазолам), трябва да се вземат предвид при предписването на тези лекарства.

Едновременно приложение на апрепитант с лекарства, които инхибират активността на CYP3A4, може да доведе до повишени плазмени концентрации на апрепитант, следователно трябва да се подхожда с повишено внимание, когато се използва апрепитант в комбинация със силни инхибитори на CYP3A4. (например с кетоконазолом). Въпреки това, едновременното приложение на апрепитант с умерени инхибитори на CYP3A4 (като дилтиазем) не предизвиква клинично значими промени в концентрацията на апрепитант в плазмата. Едновременно приложение на апрепитант с лекарства, които са силни индуктори на CYP3A4 (например с рифампином), може да доведе до намаляване на плазмените концентрации на апрепитант и, по този начин, да намали ефективността му.

При пациенти с лека до умерена хипертония приемът 1 Маса. апрепитанта, съдържаща доза, сравним с 230 mg от лекарството в капсули, в комбинация с дилтиазем в доза 120 мг 3 два пъти дневно в продължение на 5 дни доведе до повишаване на AUC на апрепитант в 2 пъти и едновременно повишаване на AUC на дилтиазем в 1,7 пъти. Тези фармакокинетични ефекти не предизвикват клинично значими ЕКГ промени., Сърдечна честота или кръвно налягане в сравнение с промените в тези параметри при прием само на дилтиазем.

Едновременно приложение на апрепитант 1 веднъж дневно под формата на таблетки в доза, сравним с 85 или 170 mg от лекарството в капсули, и пароксетин в доза 20 мг 1 веднъж дневно е довело до намаляване на AUC с приблизително 25% и С_макс приблизително 20% що се отнася до апрепитант, същото за пароксетин.

Свръх доза.

Симптоми: налични данни за употребата на високи дози апрепитант без химиотерапия (някога преди 600 мг или 375 mg дневно в продължение 42 дни) свидетелстват за добрата му поносимост. Аз Н 1 пациент, приет 1440 мг апрепитанта, наблюдавани са сънливост и главоболие.

Лечение: спиране на лекарството, наблюдение на състоянието на пациента; ако е необходимо - симптоматична терапия. Във връзка с антиеметичния ефект на апрепитант, повръщане, най-вероятно няма да е ефективен.. Антидот неизвестен. Хемодиализата не е ефективна.

Дозиране и приложение.

Вътре (независимо от хранене), по време на 3 дни в комбинация с глюкокортикоиди и серотонин 5-НТ антагонисти₃-рецептори. Препоръчителната доза: 125 мг за 1 h преди приема на химиотерапевтични лекарства на ден 1 и 80 мг 1 веднъж на ден сутрин 2- и 3-й дни. Използването на лекарства зависи от степента на еметогенност на противораковата терапия..

Предпазни мерки.

Трябва да се внимава при пациенти, едновременно приемащи лекарства, които се метаболизират основно с участието на изоензима CYP3A4 (вкл. някои лекарства за химиотерапия), т.. инхибирането на CYP3A4 от апрепитант може да доведе до повишени плазмени концентрации на тези лекарства. Едновременното приложение с варфарин може да доведе до клинично значимо понижение на INR. Пациентите, получават дългосрочна терапия с варфарин, Стойността на INR трябва да се следи внимателно 2 седмици с всеки цикъл на химиотерапия и особено 7-10 дни след започване на апрепитант по 3-дневен режим. Ефективността на хормоналните контрацептиви може да намалее по време на и по време на 28 дни след лечение с апрепитант. По време на лечение с апрепитант и по време на 1 месеца след последната доза трябва да се използват алтернативни и резервни методи на контрацепция.

При пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (от 5 към 9 точки на Child-Pugh) е необходима корекция на дозата. Пациенти с тежка бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс <30 мл / мин), както и при пациенти с краен стадий на бъбречно заболяване, хемодиализа, е необходима корекция на дозата. Пациенти в старческа възраст (65 и по-възрастни) е необходима корекция на дозата. Не е необходима корекция на дозата въз основа на пол и раса.