حمض زوليدرونيك

عندما ATH:
M05BA08

ميزة.

مسحوق بلوري أبيض. قابل للذوبان جدا في حل 0،1N هيدروكسيد الصوديوم, سيئة للذوبان في الماء (درجة الحموضة 0,7% محلول حمض زوليدرونيك في المياه حول 2,0) и 0،1N HCl, غير قابلة للذوبان عمليا في المذيبات العضوية.

الدوائية العمل.
منع ارتشاف العظام.

تطبيق.

По данным أطباء مكتب المرجع (2003), золедроновая кислота применяется по следующим показаниям: فرط كالسيوم الدم الخباثة; mnozhestvennaya المايلوما; подтвержденные костные метастазы сóлидной опухоли (в дополнение к стандартной противоопухолевой терапии).

موانع.

فرط الحساسية (клинически значимая), مدفوع. к другим бифосфонатам.

تنطبق قيود.

الفشل الكلوي

Из клинических исследований при ГКЗ были исключены пациенты с показателями сывороточного креатинина >4,5 ملغ / ديسيلتر (>400 مليمول / لتر). Из клинических исследований при костных метастазах были исключены пациенты с показателями сывороточного креатинина >3,0 ملغ / ديسيلتر (>265 مليمول / لتر). المرضى الذين يعانون من костными метастазами не рекомендуется применение при тяжелой почечной недостаточности.

Отсутствуют клинические и фармакокинетические данные для обоснования режима дозирования или выбора тактики безопасного применения золедроновой кислоты при тяжелой почечной недостаточности. في ГКЗ у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью применение возможно только если ожидаемая польза терапии преобладает над риском развития почечной недостаточности, после рассмотрения других доступных терапевтических подходов. У пациентов с гиперкальциемией с исходным легким или умеренным нарушением почечной функции (الكرياتينين في الدم <400 ммоль/л или <4,5 ملغ / ديسيلتر) غير مطلوب تعديل الجرعة. При появлении признаков ухудшения почечных функций у пациентов с ГКЗ необходимо провести соответствующее обследование для решения вопроса о преобладании потенциальной пользы дальнейшего лечения над возможным риском. المرضى, получающих лечение по поводу костных метастазов, при появлении признаков ухудшения функции почек лечение должно быть приостановлено до восстановления функции почек до исходного уровня.

فشل كبدي

Опыт применения золедроновой кислоты в терапии ГКЗ у пациентов с печеночной недостаточностью ограничен, а полученные данные не позволяют рекомендовать определенный режим дозирования или тактику безопасного применения у таких пациентов.

Применение при астме

У пациентов с аспирин-чувствительной астмой наблюдались случаи бронхообструкции при применении других бифосфонатов. Несмотря на отсутствие данных о подобных проявлениях на фоне лечения золедроновой кислотой, необходимо соблюдать осторожность при назначении пациентам с аспирин-чувствительной астмой.

الحمل والرضاعة الطبيعية.

بطلان في الحمل. При применении у беременных женщин возможно повреждающее действие на плод. В исследованиях на животных введение беременным крысам п/к доз, в 2,4–4,8 раза превышающих системную экспозицию у человека при в/в введении в дозе 4 ملغ (сравнение по AUC) приводило к пред- и пост-имплантационным потерям, снижению выживаемости плодов, порокам развития скелета, внутренних органов и внешним порокам развития. لم تجر دراسات في النساء الحوامل. Если беременность наступает на фоне лечения, пациент должен быть информирован о возможном негативном действии на плод; женщинам детородного возраста рекомендуется предохраняться от наступления беременности.

غير معروف, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко у человека. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, и золедроновая кислота на длительное время депонируется в костной ткани, не рекомендуется применение у кормящих женщин. في وقت المعالجة يجب التوقف عن الرضاعة الطبيعية.

آثار جانبية.

Гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях

Побочные эффекты золедроновой кислоты обычно незначительны и преходящи и схожи с побочными явлениями, отмеченными при применении других бифосфонатов. В/в введение чаще всего сопровождается лихорадкой. Иногда у пациентов развивается гриппоподобный синдром, включающий лихорадку, قشعريرة برد, боль в костях и/или артралгию, миалгию. Реакции со стороны ЖКТ, مثل الغثيان والقيء, отмечены после в/в введения. Локальные реакции в месте введения, такие как покраснение и припухлость, наблюдаются нечасто. В большинстве случаев требуется неспецифическое лечение, и симптомы стихают в течение 24–48 ч. Сообщалось о редких случаях сыпи, зуда или боли в груди после введения золедроновой кислоты. Также как при применении других бифосфонатов, сообщалось о случаях конъюнктивита и гипомагниемии.

В двух клинических исследованиях при ГКЗ отмечены следующие отклонения лабораторных показателей у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 ملغ: повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 2,3% المرضى; نقص كلس الدم (<7 ملغ / ديسيلتر) في 1,2%; gipofosfatemiя <2 мг/дл у 51,4% و <1 мг/дл — у 1,4%.

Ниже приведены побочные явления, зарегистрированные с частотой ≥10% среди 86 пациентов в двух контролируемых мультицентровых исследованиях при ГКЗ, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 ملغ. Общая частота побочных эффектов у этих пациентов составила 94,2%.

من الجهاز العصبي والحواس: أرق (15,1%), إنذار (14,0%), إثارة (12,8%), ارتباك (12,8%).

نظام القلب والأوعية الدموية والدم: الأنيميا (22,1%), gipotenziya (10,5%).

من الجهاز التنفسي: ضيق التنفس (22,1%), سعال (11,6%).

من الجهاز الهضمي: غثيان (29,1%), الإمساك (26,7%), الإسهال (17,4%), وجع بطن (16,3%), قيء (14,0%), فقدان الشهية (9,3%).

التمثيل الغذائي: gipofosfatemiя (12,8%), نقص بوتاسيوم الدم (11,6%), gipomagniemiya (10,5%).

مع الجهاز البولي التناسلي: التهاب المسالك البولية (14,0%).

من جانب الجهاز العضلي الهيكلي: آلام العظام (11,6%).

آخر: حمى (44,2%), прогрессирование опухоли (16,3%), kandidomikoz (11,6%).

Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей

В четырех контролируемых мультицентровых исследованиях у 1099 пациентов с костными метастазами общая частота побочных явлений составила 98%, следующие побочные эффекты отмечались с частотой ≥10% (в скобках указан процент в группе плацебо — 445 المرضى):

من الجهاز العصبي والحواس: الصداع - 18% (10%), دوخة (за исключением вертиго) - 14% (11%), бессонница — 14% (15%), парестезии — 12% (6%), الاكتئاب - 12% (9%), гипестезия — 10% (8%), القلق 9% (8%).

نظام القلب والأوعية الدموية والدم (تكون الدم, الارقاء): анемия — 29% (26%), нейтропения — 11% (8%).

من الجهاز التنفسي: одышка — 24% (20%), السعال - 19% (13%), инфекция верхних дыхательных путей — 8% (6%).

من الجهاز الهضمي: الغثيان – 43% (35%), القيء 30% (25%), الإمساك 28% (35%), الإسهال - 22% (17%), -الألم البطني 12% (10%), снижение аппетита — 11% (9%), فقدان الشهية – 20% (22%).

من جانب الجهاز العضلي الهيكلي: боль в костях — 53% (60%), ميالجيا- 21% (15%), ألم مفصلي - 18% (13%), الأم الظهر- 10% (6%).

للبشرة: алопеция — 11% (7%), التهاب الجلد - 10% (8%).

آخر: утомляемость — 36% (28%), жар — 30% (18%), слабость — 21% (23%), отеки нижних конечностей — 19% (17%), озноб — 10% (5%), прогрессирование злокачественного новообразования15% (16%), снижение массы тела — 13% (13%), обезвоживание — 12% (12%), инфекция мочевыводящих путей — 11% (9%).

В четырех контролируемых мультицентровых исследованиях среди пациентов с костными метастазами, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 ملغ, отмечены следующие отклонения лабораторных показателей (بين قوسين نسبة الوهمي):

повышение уровня сывороточного креатинина более чем в 3 раза у 1,3% (0,8%) и более чем в 4 раза у 0,4% (0%) المرضى; نقص كلس الدم <7 мг/дл у 0,7% (0%) و <6 мг/дл у 0,6% (0,2%); gipofosfatemiя <2 мг/дл у 9,2% (3,1%) و <1 мг/дл — у 0,6% (0,2%); gipermagniemiya >3 мэкв/л — у 1,8% (1,9%); gipomagniemiya <0,7 мэкв/л — у 0,2% (0%) المرضى.

سمية كلوية

В исследовании с костными метастазами ухудшение почечных функций определялось как повышение уровня креатинина в сыворотке на 0,5 мг/дл у пациентов с исходно нормальным уровнем креатинина (<1,4 ملغ / ديسيلتر) и на и 1,0 мг/дл у пациентов с исходно повышенными значениями (≥1,4 мг/дл).

В этих исследованиях частота ухудшения почечных функций у пациентов, получавших золедроновую кислоту 4 мг в виде 15-минутных инфузий составила при множественной миеломе и раке груди 8,8% (у пациентов с исходно нормальным и повышенным уровнем креатинина — соответственно 9,3% و 3,8%); при сóлидных опухолях — 10,9% (11% و 9,1% على التوالي); при раке простаты — 15,2% (12,2% و 40% على التوالي).

تعاون.

دراسات في المختبر وجدت, что связывание с белками плазмы составляет 56% и ингибирующее влияние на микросомальные ферменты CYP450 отсутствует. دراسات في الجسم الحي عروض, что золедроновая кислота не метаболизируется и выводится из организма с мочой в неизмененном виде. Исследований лекарственных взаимодействий في الجسم الحي يتم تنفيذ.

Аминогликозиды могут аддитивно усиливать гипокальциемическое действие бифосфонатов в течение длительного периода, поэтому при одновременном применении рекомендуется соблюдать осторожность (в клинических исследованиях в отношении золедроновой кислоты подобных явлений не отмечено).

С осторожностью назначают в сочетании с петлевыми диуретиками (повышается риск гипокальциемии), другими потенциально нефротоксичными лекарственными средствами.

У пациентов с множественной миеломой возможно повышение риска нарушения функции почек при одновременном применении талидомида.

Имеются данные о фармацевтической несовместимости с кальцийсодержащими растворами (قارع الأجراس).

جرعة مفرطة.

Не зарегистрировано случаев острой передозировки золедроновой кислоты. Два пациента получили дозу 32 мг в виде 5-минутной инфузии; никаких клинических либо лабораторных проявлений токсического действия не отмечено.

الأعراض: клинически значимые гипокальцемия, gipofosfatemiя, gipomagniemiya.

علاج: симптоматическое — в/в введение кальция глюконата, натрия/калия фосфата, المغنيسيوم كبريتات.

الجرعات والإدارة.

Гиперкальциемия при злокаческтвенных новообразованиях: целесообразность применения золедроновой кислоты должна определяться с учетом как степени тяжести, так и проявлений ГКЗ. Для лечения мягких, бессимптомных форм гиперкальциемии может быть достаточно только усиленной гидратации путем введения солевых растворов (с применением или без петлевых диуретиков). Максимальная рекомендуемая доза при ГКЗ (КСК ≥12,0 мг/дл или 3,0 مليمول / لتر) غير 4 ملغ, в виде однократной в/в инфузии в течение не менее, من 15 م. Введение повторной дозы возможно, если уровень кальция не нормализуется или наступает ухудшение после отчетливого клинического эффекта. Интервал перед повторным введением должен составлять не менее 7 SUT, которые необходимы для реализации полного клинического эффекта начальной дозы.

На протяжении всего курса лечения необходимо обеспечение адекватной гидратации (солевыми растворами), однако следует избегать избыточной гидратации, особенно у пациентов с сердечной недостаточностью. Рекомендуется поддерживать диурез около 2 л/сут на протяжении всего времени лечения. Диуретики могут применяться только после коррекции гиповолемии.

Множественная миелома и костные метастазы сóлидных опухолей: الجرعة الموصى بها - 4 мг в виде в/в инфузии в течение 15 мин каждые 3–4 нед, продолжительность лечения в клинических исследованиях составила 12 мес для множественной миеломы и рака груди, 15 мес для рака простаты и 9 мес для других сóлидных опухолей. Пациенты также должны получать внутрь препараты кальция в дозе 500 мг/сут и поливитамины, содержащие витамин D из расчета 400 وحدة دولية / يوم.

الاحتياطات.

В связи с возможностью клинически значимого ухудшения функции почек вплоть до почечной недостаточности, جرعة واحدة لا تتجاوز 4 мг и продолжительность инфузии должна составлять не менее 15 م.

Bifosfonatы, مدفوع. золедроновая кислота, могут оказывать нефротоксическое действие, проявляющееся ухудшением функции почек и, ربما, الفشل الكلوي. В клинических исследованиях риск нарушения функции почек (определяемый как повышение уровня сывороточного креатинина) был значительно выше у пациентов, получавших инфузию в течение 5 мин по сравнению с пациентами, которым та же доза вводилась в течение 15 م. بالإضافة إلى, риск ухудшения почечных функций и почечной недостаточности был значительно выше в группе пациентов, مداوي 8 ملغ, даже если продолжительность инфузии составляла 15 م. Хотя уровень риска снижается при введении дозы 4 ملغ لل 15 م, ухудшение почечных функций остается вероятным. Факторами риска таких нарушений являются исходно повышенный уровень сывороточного креатинина и повторные циклы лечения бифосфонатами.

المرضى, получающим золедроновую кислоту, необходимо определение уровня сывороточного креатинина перед каждым введением. При ухудшении функции почек у пациентов с костными метастазами необходимо отменить введение очередной дозы. При выявлении признаков ухудшения функции почек у пациентов с ГКЗ необходимо тщательное обследование для решения вопроса о преобладании потенциальной пользы применения золедроновой кислоты над возможным риском.

После начала терапии необходим тщательный мониторинг уровня кальция, الفوسفور, магния и креатинина в сыворотке крови, гематокрита и гемоглобина. Развитие гипокальциемии, гипофосфатемии или гипомагниемии требует кратковременной корригирующей терапии. Перед введением каждой дозы необходимо определение уровня сывороточного креатинина.

Пациентам с ГКЗ перед началом лечения должна быть проведена адекватная регидратация. Петлевые диуретики сочетают с золедроновой кислотой с осторожностью (возможно развитие гипокальциемиии) и только после достижения достаточной гидратации.

تعاون