المادة الفعالة: نيفيرابين
عندما ATH: J05AG01
CCF: مبيد الفيروس, فعال ضد فيروس نقص المناعة البشرية
ICD-10 رموز (شهادة): B24
عندما CSF: 09.01.04.01.02
الشركة المصنعة: بوهرنجر إنجيلهايم الدولية GmbH المزيد (ألمانيا)
تعليق عن طريق الفم أبيض أو أبيض تقريبا, منتظم; допускается расслоение, которое легко ресуспендируется при взбалтывании.
| 1 مل | 5 مل | |
| невирапина полугидрат | 10.35 ملغ | 51.75 ملغ, |
| что соответствует содержанию невирапина | 10 ملغ | 50 ملغ |
سواغ: karʙomer, بوليسوربات 80, السوربيتول 70%, سكر القصب, metilparagidroksiʙenzoat, propilparagidroksibenzoat, هيدروكسيد الصوديوم, الماء النقي.
240 мл – флаконы пластмассовые (1) в комплекте с мерным пластмассовым шприцем и дополнительной крышкой – пачки картонные.
مبيد الفيروس. Невирапин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (NNRTI) فيروس نقص المناعة البشرية-1. Невирапин непосредственно связывается с обратной транскриптазой и блокирует активность РНК-зависимой и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитического сайта этого фермента. Активность невирапина не конкурирует с трифосфатами матрицы или нуклеозидов. Невирапин не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 и ДНК-полимеразы клеток эукариот (таких как ДНК-полимеразы α, ب, γ или δ).
Взаимосвязь между чувствительностью ВИЧ-1 к Вирамуну® in vitro и ингибированием репликации ВИЧ-1 у человека не установлена.
Противовирусная активность невирапина in vitro оценивалась на мононуклеарных клетках периферической крови, макрофагах моноцитарного происхождения и лимфобластных клеточных линиях. Значения IС50 (تركيز مثبط) в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 варьировали от 10 إلى 100 نانومول. На клеточной культуре показано, что активность в отношении ВИЧ-1 невирапина, применявшегося в комбинации с зидовудином, didanozinom, ламивудином, ستافودين, саквинавиром и индинавиром, была аддитивной или синергичной.
In vitro установлена возможность появления изолятов ВИЧ со сниженной чувствительностью (في 100-250 مرة) к невирапину. Генотипический анализ выявил мутации в гене RT ВИЧ в 181 و / أو 106 аминокислотной позиции, в зависимости от штамма вируса и используемой клеточной линии. При использовании невирапина в комбинации с несколькими другими ННИОТ время возникновения устойчивости к невирапину in vitro, لم تتأثر.
В исследованиях фаз I/II в течение от 1 до ≥12 недель мониторировались фенотипические и генотипические изменения изолятов ВИЧ-1, المعزولة من المرضى, получавших Вирамун® (n=24) или Вирамун® в комбинации с зидовудином (ن = 14).
После монотерапии Вирамуном® خلال 1 недели сниженная чувствительность к невирапину in vitro отмечена у изолятов, выделенных у 3/3 المرضى. بعض المرضى (самое ранее – через 2 بعد أسابيع من بداية العلاج) обнаруживалась одна или большее число мутаций в гене RT, في 103, 106, 108, 181, 188 و 190 аминокислотных позициях. К восьмой неделе монотерапии препаратом Вирамун® у всех обследованных пациентов (n=24) были выделены изоляты ВИЧ, чувствительность которых к невирапину in vitro была снижена более чем в 100 раз по сравнению с исходной и выявлены одна или большее число мутаций гена RT, ассоциированных с устойчивостью к невирапину. في 80% пациентов были выделены изоляты с мутацией в позиции 181, بغض النظر عن الجرعة.
Комбинированная терапия Вирамун® + зидовудин не изменяла частоту возникновения вирусов, устойчивых к невирапину, или степень устойчивости к невирапину in vitro. Однако в этих случаях наблюдался другой тип мутаций, преимущественно возникающий в 103, 106, 188 و 190 аминокислотных позициях. المرضى (في 6 من 14) с исходными изолятами, имевшими ген RT природного типа, комбинированная терапия Вирамун® + зидовудин не задерживала появление зидовудин-устойчивых мутаций гена RT.
В исследовании INCAS генотипическая и фенотипическая устойчивость оценивалась у пациентов, получавших Вирамун® в составе тройной и двойной комбинированной терапии, и у пациентов контрольной группы, не получавших Вирамун®. المرضى, لم يتلقوا العلاج المضاد للفيروسات سابقا (число CD4 клеток у них составляло 200-600/мм3), проводилось лечение Вирамун® + زيدوفودين (n=46), زيدوفودين + ديدانوزين (ن = 51) или Вирамун® + زيدوفودين + ديدانوزين (ن = 51); наблюдение осуществлялось на протяжении 52 недель лечения или более. Вирусологическое обследование проводилось исходно, من خلال 6 و 12 أشهر. Использовавшийся метод оценки фенотипической устойчивости требовал для осуществления амплификации вируса присутствия, الأقل, 1000 копий/мл РНК ВИЧ. IN 3 изучавшихся группах пациентов были выделены исходные изоляты, доступные для исследования. Эти пациенты получали лечение в течение, على الأقل, 24 أسابيع. Исходно отмечалось пять случаев фенотипической устойчивости к невирапину; значения IC50 у трех из них повысились в 5-6.5 مرة, а у двух – более чем в 100 مرة. من خلال 24 недели все изоляты, которые удалось выделить у пациентов, получавших Вирамун®, были резистентны к этому препарату. من خلال 30-60 недель подобные изоляты имелись у 86% المرضى. Супрессия вируса ниже предела его обнаружения была достигнута у 16 المرضى (أقل 20 копий/мл – у 14, أقل 400 копий/мл – у 2). При использовании допущения о том, что супрессия ниже 20 копий/мл указывает на чувствительность вируса к препарату Вирамун®, لقد وجدت (путем непосредственной или косвенной оценки), что чувствительность к этому препарату сохранялась у 45% المرضى. جميع المرضى, получавшие Вирамун® + зидовудин и тестировавшиеся на наличие фенотипической резистентности, من خلال 6 месяцев были устойчивы к Вирамуну®. За весь период наблюдения установлен один случай устойчивости к диданозину. Резистентность к зидовудину возникала чаще через 30-60 أسابيع, وبخاصة في المرضى, получавших двойную комбинированную терапию. Основываясь на данных об увеличении IC50, لقد وجدت, что устойчивость к зидовудину возникает, كما يبدو, реже у пациентов, получавших Вирамун® + زيدوفودين + ديدانوزين, чем у пациентов других лечебных групп. В отношении устойчивости к Вирамуну® وقد تبين, что все полученные изоляты имели, الأقل, одну мутацию, связанную с резистентностью. Наиболее часто единичным изменениям подвергались K103N и Y181C. وهكذا, применение высокоактивных режимов лекарственной терапии сопровождается замедлением развития устойчивости к антиретровирусным средствам. Генотипы, коррелирующие с фенотипической устойчивостью к Вирамуну®, идентифицированы у 12 изолятов, выделенных из плазмы пациентов, получавших тройную терапию. Мутации, ассоциированные с устойчивостью к Вирамуну®, развивающейся в процессе лечения, وترد في الجدول:
| Мутация | تردد |
| К101E | 2 |
| K103N | 8 |
| V106A | 2 |
| Y181C | 5 |
| G190A | 6 |
هذه البيانات, полученные в исследовании INCAS, عرض, что применение высокоактивных режимов лекарственной терапии сопровождается замедлением развития резистентности к антиретровирусным препаратам.
Клиническая значимость фенотипических и генотипических изменений, связанных с терапией невирапином, пока не установлена.
Мутации, обусловливающие резистентность к невирапину, были обнаружены у 19% للنساء 6-8 недель после однократного применения препарата (исследование HIVNET 012). Среди мутаций, ассоциированных с устойчивостью к невирапину, у этих женщин наиболее часто обнаруживалась мутация K103N (57%), далее мутация в смеси K103N и Y181C (19%). При повторном обследовании через 12-24 месяца после родов мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину, не были выявлены у 11 نساء (у всех этих пациенток мутации были обнаружены через 6-8 أسابيع). Устойчивость к невирапину выявлена у 46% инфицированных новорожденных (исследование HIVNET 012). Наиболее часто обнаруживалась мутация Y181C. Среди всех тех новорожденных (ن = 7), у кого мутации обнаруживались в возрасте 6-8 أسابيع, при повторном обследовании в возрасте 12 месяцев мутации, ассоциированные с устойчивостью к невирапину, выявлены не были. Клиническая значимость этих результатов и их влияние на последующее лечение с применением ННИОТ не ясны.
В исследованиях in vitro установлено быстрое появление штаммов ВИЧ, обладающих перекрестной устойчивостью к ННИОТ. Данные о перекрестной устойчивости между представителем ННИОТ невирапином и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы очень ограничены. في الدراسات في المختبر تظهر, что устойчивые к зидовудину изоляты, полученные у четырех пациентов, сохраняли чувствительность к невирапину, и что устойчивые к невирапину изоляты, полученные у шести пациентов, были чувствительны к зидовудину и диданозину. Перекрестная устойчивость между невирапином и ингибиторами протеазы ВИЧ маловероятна вследствие различий вовлекаемых ферментов-“мишеней”.
Перекрестная резистентность среди зарегистрированных к настоящему времени ННИОТ широко распространена. Ряд генотипических исследований свидетельствует о том, что в случае неэффективности какого-либо ННИОТ у большинства этих пациентов выявляются штаммы вирусов, характеризующиеся перекрестной устойчивостью к другому препарату из этой группы. Существующие в настоящее время данные указывают на нецелесообразность последовательного применения различных ННИОТ.
بالغ
امتصاص
После приема внутрь невирапин быстро абсорбируется (أكثر 90%). بعد حصوله على جرعة واحدة من عقار 200 ملغ سيماكس невирапина в плазме крови достигалась через 4 ч и составляла 2±0.4 мкг/мл (7.5 مليمول). При курсовом применении препарата в диапазоне доз 200-400 мг/сут наблюдалось линейное увеличение Cماكس невирапина в плазме крови.
طعام, антацидов и других лекарственных препаратов, содержащих щелочной буферный компонент (على سبيل المثال, ديدانوزين), не оказывает влияния на абсорбцию невирапина.
التوزيع
В диапазоне концентраций в плазме 1-10 мкг/мл связывание с белками плазмы составляет 60%.
جSSدقيقة достигалась при приеме препарата в дозе 400 мг/сут и составляла 4.5±1.9 мкг/мл (17±7мкмоль); это соотношение примерно соответствует фракции препарата, не связанной с белками плазмы.
Невирапин является липофильным веществом и практически не ионизируется при физиологическом значении рН. У человека концентрация невирапина в спинномозговой жидкости составляет 45%(±5%) من تركيز البلازما.
В исследованиях показано, что во время родов у ВИЧ-инфицированных женщин T1/2 невирапина после однократного приема внутрь в дозе 200 мг удлиняется до 60-70 لا, а клиренс в значительной степени варьирует (2.1±1.5 л/ч), что зависит от степени физиологического стресса во время родов. Невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрации невирапина в крови пупочного канатика после приема матерью препарата в дозе 200 мг превышали 100 نانوغرام / مل, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0.84±0.19 (n=36; نطاق 0.37-1.22).
Результаты двух фармакокинетических исследований показали, что невирапин легко проникает через плацентарный барьер и может быть обнаружен в грудном молоке. В исследовании ACTG 250 проводилось изучение проб грудного молока, полученных у ВИЧ-1-инфицированных беременных после однократного приема ими внутрь Вирамуна®
جرعة 100 ملغ أو 200 ملغ (среднее время до родов составляло 5.8 لا). أنشئ, что среднее соотношение концентраций невирапина в грудном молоке и в сыворотке крови матерей составляла 76% (54-104%). В исследовании HIVNET 006 عروض, что после однократного приема внутрь препарата в дозе 200 мг среднее соотношение концентраций в грудном молоке и в плазме матерей составляла 60.5% (25-122%).الأيض وإفراز
Невирапин активно биотрансформируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома P450 (реакция окисления) с образованием нескольких гидроксилированных метаболитов. Процесс окисления невирапина осуществляется преимущественно изоферментом CYP3A, хотя и другие изоферменты могут играть дополнительную роль в метаболизме препарата.
Основной путь биотрансформации и выведения невирапина у человека состоит в метаболизме с участием цитохрома Р450, конъюгации с глюкуронидами и экскреции метаболитов, связанных с глюкуронидами, بول. Только небольшая доля (<5%) радиоактивности в моче (соответствовавшая <3% от общей дозы) была связана с неизмененным соединением, то есть почечная экскреция играет небольшую роль в выведении невирапина.
وقد تبين ذلك, что невирапин способен индуцировать изоферменты системы цитохрома P450. Фармакокинетическая самоиндукция характеризуется приблизительно 1.5-2-кратным увеличением кажущегося клиренса невирапина при приеме препарата внутрь по 200 ملغ 2 مرات / يوم ل 2-4 недель по сравнению с приемом препарата в этой дозе однократно. Самоиндукция также приводит к соответствующему уменьшению конечного T1/2 ج 45 ч при приеме препарата однократно до 25-30 ч при курсовом приеме препарата в дозе 200-400 ملغ / يوم.
الدوائية في الحالات السريرية الخاصة
Фармакокинетические параметры Вирамуна® у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, كما يبدو, не меняются в зависимости от возраста (в интервале 18-68 سنوات) или этнической принадлежности (негроидная, европеоидная).
الخامسد у женщин несколько выше, أكثر من الرجال, но при приеме препарата однократно и многократно никаких связанных с полом значительных различий в концентрации невирапина не выявлено.
Проведено сравнение показателей фармакокинетики после однократного приема препарата Вирамун® у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (CC 50-80 مل / دقيقة), معتدل (CC 30-50 مل / دقيقة) وحدة (CC أقل من 30 مل / دقيقة), отмечавшейся при заболеваниях почек или при конечной стадии почечной недостаточности, требующей проведения диализа, и у пациентов с нормальной функцией почек (QC أكثر 80 مل / دقيقة). При почечной недостаточности различной степени тяжести не отмечено достоверных изменений фармакокинетики препарата Вирамун®. Однако у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа, в течение периода воздействия, составлявшего 1 أسبوع, отмечалось уменьшение AUC невирапина на 43.5%. Отмечалось также накопление гидроксилированных метаболитов невирапина в плазме. Вспомогательная терапия невирапином с применением после каждого сеанса диализа дополнительной дозы, مكون 200 ملغ, могла бы компенсировать влияние диализа на клиренс препарата. من ناحية أخرى, المرضى, КК у которых составляет более 20 مل / دقيقة, не требуют подбора доз Вирамуна®.
У пациентов с легкой или умеренной недостаточностью функции печени не требуется индивидуального подбора дозы препарата. Однако результаты изучения фармакокинетики у одного пациента с умеренным/выраженным асцитом указывают на возможность кумуляции невирапина в системном кровообращении у пациентов со значительными нарушениями функции печени.
الأطفال
الأطفال حديثي الولادة (родившихся у ВИЧ-1-инфицированных женщин, однократно получавших невирапин в дозе 200 мг во время родов), которые в течение 72 ч после родов получали Вирамун® в форме суспензии для приема внутрь в дозе 2 مغ / كغ, متوسط T1/2 невирапина составлял 47 لا. Концентрации в плазме в течение первой недели жизни составляли более 100 نانوغرام / مل. Фармакокинетика невирапина была изучена в двух открытых исследованиях у детей в возрасте от 9 قبل أشهر 14 лет с ВИЧ-1 инфекцией, которые получали однократные дозы суспензии невирапина (7.5 ملغ, 30 ملغ أو 120 مغ/م2) صباح, صيام. Величина AUC и Cماكس невирапина увеличивались пропорционально дозе. После всасывания невирапина его концентрации в плазме (выраженные логарифмически) со временем снижались линейно. Конечная фаза T1/2 невирапина после однократного приема составляла 30.6±10.2 ч.
В исследовании с многократным применением невирапина (в виде суспензии или таблеток в дозе 240-400 مغ/م2/SUT) препарат использовался в качестве монотерапии или в комбинации с зидовудином или зидовудином + диданозином у 37 ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 2 قبل أشهر 15 سنوات. Эти пациенты получали невирапин в дозе 120 مغ/م2/сут в течение примерно 4 أسابيع, а в последующем – в дозе 120 مغ/م2 2 مرات / يوم (المرضى الذين تزيد أعمارهم عن 9 سنوات) или в дозе 200 مغ/م2 2 مرات / يوم (пациенты до 9 سنوات). Клиренс невирапина в пересчете на массу тела достигал максимальных значений у детей в возрасте от 1 السنة ل 2 سنوات, а затем уменьшался с увеличением возраста. Клиренс невирапина в пересчете на массу тела у детей до 8 лет был примерно в 2 مرات, من البالغين. تي1/2 невирапина для всей группы пациентов в целом (после достижения равновесного состояния фармакокинетики) составлял 25.9±9.6 ч. С увеличением длительности применения препарата средние значения конечной фазы T1/2 невирапина изменялись с возрастом следующим образом: من 2 قبل أشهر 1 года – 32 لا, من 1 السنة ل 4 سنوات - 21 لا, من 4 إلى 8 سنوات - 18 لا, كبير 8 سنوات - 28 لا.
— лечение ВИЧ-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, применяющимися для лечения ВИЧ-1 инфекции (при монотерапии препаратом Вирамун® быстро и практически всегда возникают устойчивые штаммы вируса, поэтому Вирамун® должен всегда применяться в комбинации, على الأقل, с двумя другими антиретровирусными препаратами);
— для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери ребенку, في النساء الحوامل, которые не получают антиретровирусную терапию в период родов. Vyramun® показан и может применяться у матери в качестве монотерапии в виде однократной дозы, принимаемой внутрь во время родов, и у ребенка, также в виде однократной дозы, вводимой внутрь после рождения. إلى, чтобы свести к минимуму риск трансмиссии ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется проведение комбинированной терапии у матери до родов, أين, когда это представляется возможным.
الكبار в начальном периоде препарат назначают в дозе 200 ملغ 1 раз/сут ежедневно в течение первых 14 أيام (وجدت, что при таком режиме дозирования уменьшается частота развития сыпи), затем дозу увеличивают до 200 ملغ 2 مرات / يوم كل يوم (в комбинации по крайней мере с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами). В случае применения комбинированной терапии необходимо следовать правилам дозирования и мониторинга, рекомендуемым изготовителями.
الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 2 قبل أشهر 8 سنوات يوصف هذا الدواء في جرعة 4 ملغم / كغم من وزن الجسم 1 الوقت / يوم خلال أول 14 أيام, ثم 7 ملغم / كغم من وزن الجسم 2 مرات / يوم. الجرعة الموصى بها ل الأطفال 8 وكبار السن غير 4 مغ / كغ 1 الوقت / يوم خلال أول 14 أيام, ثم 4 مغ / كغ 2 مرات / يوم.
Максимальная суточная доза для пациентов любого возраста составляет 400 ملغ.
إلى профилактики передачи ВИЧ от матери к ребенку рекомендуют однократное назначение Вирамуна® беременной женщине во время родов (как можно раньше после начала родов) جرعة 200 мг с последующим однократным пероральным введением новорожденному в течение 72 ч после рождения в дозе 2 ملغم / كغم من وزن الجسم. Если мать приняла Вирамун® менее чем за 2 قبل ساعات من تسليم, новорожденному следует ввести первую дозу (2 مغ / كغ) немедленно после рождения, а вторую дозу (2 مغ / كغ) – в течение 24-72 часов после первой.
Пациентам нужно сообщить о необходимости принимать Вирамун® ежедневно так, как это им предписано. В случае пропуска приема препарата пациент не должен удваивать следующую дозу, следует как можно быстрее принять очередную дозу. До начала приема Вирамуна® и через соответствующие интервалы в ходе терапии должны проводиться биохимические исследования, مدفوع. исследования функции печени.
المرضى, у которых во время 14-дневного начального периода ежедневного приема препарата в дозе 200 мг/сут отмечается сыпь, не должны увеличивать дозу до тех пор, пока сыпь не исчезнет.
المرضى, прервавшие прием Вирамуна® на срок более 7 أيام, при возобновлении терапии должны вновь использовать рекомендуемый режим дозирования: принимать препарат в дозе 200 ملغ (في детей – 4 ملغ / كغ / يوم) 1 الوقت / يوم (начальный период), وثم 200 ملغ 2 مرات / يوم (في الأطفال - 4 ملغ / كغ أو 7 مغ / كغ 2 مرات / يوم, اعتمادا على عمر).
في بالغ
معظم غالبا в ходе всех клинических исследований нежелательными явлениями, связанными с терапией Вирамуна®, были тошнота, الإعياء, حمى, صداع, قيء, الإسهال, боль в животе и миалгии; очень редко – анемия и нейтропения.
IN редких случаях у пациентов, получавших Вирамун® в составе режимов терапии, сообщалось об артралгиях, как единственном нежелательном явлении.
Опыт применения показал, что наиболее серьезными побочными эффектами являются синдром Стивенса-Джонсона, انحلال البشرة السمي, тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и синдром гиперчувствительности, характеризующийся сыпью, общими симптомами (حمى, ألم مفصلي, миалгии и лимфаденопатия) и симптомами поражения внутренних органов (التهاب الكبد, eozinofilija, гранулоцитопения и дисфункция почек). Критическим периодом, в течение которого требуется тщательный контроль, являются первые 18 أسابيع من العلاج.
ردود الفعل الجلدية
Наиболее частым клиническим признаком токсичности Вирамуна® является сыпь.
Серьезные или опасные для жизни кожные реакции встречаются примерно в 2%. Они включают синдром Стивенса-Джонсона и, كثير من الأحيان أقل, انحلال البشرة السمي, которые возникают чаще всего в течение первых 6 أسابيع من العلاج. Суммарная частота развития синдрома Стивенса-Джонсона, بالنسبة الى, полученным у 2861 المرضى, принимавших невирапин в клинических исследованиях, مصنوع 0.3% (9/2861).
Сыпь возникает изолированно или в составе синдрома гиперчувствительности, характеризующегося общими симптомами (حمى, ألم مفصلي, миалгии и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (التهاب الكبد, eozinofilija, гранулоцитопения и дисфункция почек). Сообщалось о смертельных исходах синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и синдрома гиперчувствительности.
Сыпь обычно слабо или умеренно выражена, характеризуется макуло-папулезными эритематозными элементами, сопровождающимися или не сопровождающимися зудом, локализуется на туловище, лице и конечностях. Сообщалось об аллергических реакциях (بما في ذلك الحساسية المفرطة, ангионевротический отек и крапивницу). طفح جلدي (любой степени выраженности) чаще всего развивается в первые 6 أسابيع من العلاج.
Побочные реакции со стороны печени
Среди изменений лабораторных показателей наиболее часто наблюдается повышение показателей функции печени, بما في ذلك ALT, فعل, GGT, общий билирубин и щелочную фосфатазу. Чаще всего отмечается бессимптомное повышение ГГТ. Сообщалось о случаях желтухи. المرضى, получавших невирапин, сообщалось о случаях гепатита, значительной и угрожающей жизни гепатотоксичности, а также фатального фульминантного гепатита. ووفقا للدراسات السريرية, риск клинических реакций со стороны печени у пациентов, принимавших Вирамун®, إلى 1 году лечения примерно в 2 раза превышал такой риск при применении плацебо. Как в группе, где применялся Вирамун®, так и в контрольной группе, с наибольшим риском развития реакций со стороны печени ассоциировалось повышение уровня ACT или АЛТ и/или серопозитивность в отношении гепатита В и/или С. Риск развития реакций со стороны печени у пациентов без признаков гепатита В и/или С при лечении Вирамуном® خلال 1 года составил менее 2%.
Критическим периодом, который требует тщательного контроля, являются первые 18 أسابيع من العلاج. Наибольший риск развития реакций со стороны печени отмечается в первые 6 أسابيع من العلاج. Однако этот риск сохраняется и в последующем, поэтому частый контроль должен продолжаться в ходе всего периода лечения.
Клинический выраженный гепатит может быть изолированным или сопровождаться сыпью и/или общими симптомами.
في الأطفال
Безопасность оценивалась у ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 3 قبل أيام 19 سنوات. Большинство этих пациентов получали Вирамун® в комбинации с зидовудином или диданозином, или с зидовудин + ديدانوزين (2 исследования). В открытом исследовании BI 882 (ACTG 180) пациенты наблюдались в среднем на протяжении 33.9 أشهر (من 6.8 قبل أشهر 5.3 سنوات, включая долгосрочную фазу наблюдения в исследовании BI 892). В исследовании ACTG 245 (двойное слепое плацебо-контролируемое исследование) المرضى, средний возраст которых составлял 7 سنوات (من 10 قبل أشهر 19 سنوات), получали комбинированную терапию, مدفوع. Vyramun® خلال, الأقل, 48 جرعة الأسبوع 120 مغ/م2 1 раз/сут на протяжении двух недель, а в последующем 120 مغ/م2 2 مرات / يوم. Наиболее часто сообщавшиеся нежелательные явления, связанные с Вирамуном®, были сходны с нежелательными реакциями, наблюдавшимися у взрослых, за исключением гранулоцитопении, которая чаще отмечалась у детей. У двух пациентов, получавших в этих исследованиях Вирамун®, развился синдром Стивенса-Джонсона или синдром, переходный между синдромом Стивенса-Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом. После отмены Вирамун®а данное осложнение у обоих пациентов проходило.
Безопасность Вирамуна®, применявшегося однократно в дозе 200 ملغ (две дозы в одном исследовании) у ВИЧ-инфицированных беременных женщин в начале родов, а также новорожденным в течение первых 72 ч жизни (однократное введение суспензии в дозе 2 مغ / كغ (6 мг в одном исследовании)), оценивалась более чем у 950 пар (мать-ребенок) в рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях. Наблюдение за новорожденными после применения однократной дозы продолжалось от 6 قبل أسابيع 18 أشهر. В этих исследованиях установлена сходная низкая частота нежелательных явлений в группе, где применялся Вирамун®, и в контрольных группах. Серьезных дерматологических реакций или реакций со стороны печени, которые бы расценивались как связанные с Вирамуном®, не наблюдалось ни у матерей, ни у новорожденных. وهكذا, при лечении препаратом Вирамун® можно ожидать следующие побочные реакции:
—сыпь (مدفوع. серьезные и опасные для жизни кожные реакции, включая фатальные случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза);
—синдром гиперчувствительности, характеризующийся сыпью, общими симптомами (حمى, ألم مفصلي, миалгии и лимфаденопатия), а также одним или несколькими следующими проявлениями (التهاب الكبد, eozinofilija, المحببات, дисфункции почек, также сообщалось и о других признаках поражения внутренних органов);
—изменения показателей функции печени (فعل, GOLD, GGT, البيليروبين الكلي, shtelochnaya الفوسفاتيز);
—желтуха, التهاب الكبد (مدفوع. серьезная и опасная для жизни гепатотоксичность и фатальный фульминантный гепатит);
—тошнота, قيء, الإسهال, وجع بطن;
—головная боль, الإعياء;
—лихорадка, mialgii, ألم مفصلي;
—гранулоцитопения, الأنيميا;
—аллергические реакции (الحساسية المفرطة, وذمة وعائية, خلايا النحل).
— клинически значимая повышенная чувствительностью к невирапину или любому другому компоненту препарата.
Препарат не назначают при серьезных дисфункциях печени или в случае исходного увеличения уровня ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышающего ВГН, حتى, пока значения АСТ/АЛТ не снизятся (устойчиво) يصل إلى مستوى, который не превышает ВГН в 5 مرة. Вирамун не следует назначать повторно пациентам, у которых ранее в ходе терапии невирапином отмечалось повышение уровня ACT или АЛТ, превышающее ВГН более чем в 5 مرة, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений функции печени.
Препарат не следует назначать повторно пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития выраженной сыпи (مدفوع. сопровождавшейся общими симптомами), реакций гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.
Полноценных контролируемых исследований применения Вирамуна® у ВИЧ-1-инфицированных беременных до настоящего времени не проводилось. Vyramun® должен применяться при беременности только в тех случаях, когда возможная польза превосходит потенциальный риск для плода.
Безопасность и эффективность Вирамуна®, используемого в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, установлена в случае применения препарата в составе режима терапии, включавшего однократный прием внутрь дозы 200 мг матерью во время родов, и пероральное введение однократной дозы 2 мг/кг массы тела новорожденному в течение 72 ч после рождения.
В соответствии с рекомендацией, что ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью новорожденных детей (во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ), أم, получающие терапию Вирамуном®, يجب عليك التوقف عن الرضاعة الطبيعية.
وينبغي أن يؤخذ في الاعتبار, что первые 18 недель лечения Вирамуном® являются важным периодом, требующим тщательного наблюдения за пациентами с целью своевременного выявления возможных тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (مدفوع. متلازمة ستيفنز جونسون, انحلال البشرة السمي), выраженного гепатита или печеночной недостаточности. Наибольший риск гепатотоксических и дерматологических реакций существует в первые 6 أسابيع من العلاج. Риск нежелательных явлений со стороны печени повышен у женщин и у пациентов с более высоким числом CD4 клеток. В течение начального 14-дневного периода особое внимание должно быть уделено тщательному соблюдению режима дозирования.
المرضى, получавших Вирамун®, отмечались серьезные и угрожающие жизни дерматологические реакции, مدفوع. مميت. Наблюдались случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и синдрома гиперчувствительности, характеризовавшегося сыпью, общими реакциями и поражением внутренних органов. Необходимо тщательное наблюдение пациентов в течение первых 18 أسابيع من العلاج. Наблюдение требуется и в случае развития изолированной сыпи. Vyramun® должен отменяться у любого пациента в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождающейся общими симптомами (حمى, عنيفا, изменения в полости рта, التهاب الملتحمة, تورم في الوجه, боли в суставах или мышцах, الشعور بالضيق العام), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. Vyramun® должен быть отменен у любого пациента в случае развития реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами, а также изменениями внутренних органов (مدفوع. при гепатите, eozinofilii, гранулоцитопении и дисфункции почек) или другими признаками поражения внутренних органов.
Пациентам необходимо сообщить о том, что основным проявлением токсичности Вирамуна® является сыпь. При назначении препарата должен использоваться режим дозирования, рекомендуемый для начального периода лечения, TK. وجدت, что это уменьшает частоту возникновения сыпи. В большинстве случаев сыпь, связанная с приемом Вирамуна®, возникает в первые 6 أسابيع من العلاج. Поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное наблюдение пациентов в отношении дерматологических реакций. يجب إبلاغ المرضى بأن, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального периода лечения дозу препарата не следует повышать до тех пор, пока сыпь не исчезнет.
عرض, что одновременное применение преднизона (40 ملغ/يوم., خلال الفترة الأولى 14 дней приема Вирамуна®) не уменьшает частоту возникновения сыпи, و, مقابل, может учащать дерматологические реакции в течение первых 6 أسابيع من العلاج.
К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относится нарушение рекомендации о применении препарата в дозе 200 мг/сут в течение начального периода терапии. Риск развития более серьезных исходов дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после начала появления симптомов. Риск развития сыпи у женщин, كما يبدو, больше чем у мужчин, как в случае применения Вирамуна®, так и терапии, не содержащей Вирамун®.
المريض, у которого возникает выраженная сыпь или сыпь, сопровождающаяся общими симптомами (حمى, عنيفا, изменения в полости рта, التهاب الملتحمة, تورم في الوجه, боли в суставах или мышцах, الشعور بالضيق العام), должен прекратить прием препарата и проконсультироваться с врачом. Повторное применение Вирамуна® у этих пациентов не допускается.
Если у пациента отмечается сыпь и есть подозрение на связь с приемом Вирамуна®
, должно быть проведено исследование функции печени. У пациентов с умеренными или выраженными нарушениями (ACT или АЛТ превышает ВГН более чем в 5 مرة), Vyramun® يجب إلغاء.В случае возникновения реакций гиперчувствительности, характеризующихся сыпью, которая сопровождается общими симптомами (حمى, ألم مفصلي, миалгии и лимфаденопатия) в сочетании с признаками поражения внутренних органов, например гепатитом, فرط الحمضات, гранулоцитопенией и дисфункцией почек, невирапин должен быть отменен; повторное применение невирапина не допускается.
المرضى, лечившихся невирапином, отмечались серьезные или угрожающие жизни гепатотоксические реакции, включая фатальный фульминантный гепатит. Критическое значение имеют первые 18 أسابيع من العلاج, в течение которых необходим тщательный контроль. Наивысший риск реакций со стороны печени отмечается в первые 6 أسابيع من العلاج. Повышенный риск нежелательных гепатологических реакций отмечается у женщин и пациентов с более высоким числом CD4 клеток. Этот риск сохраняется и в дальнейшем, поэтому частый контроль должен продолжаться на протяжении всего лечения. Необходимо проинформировать пациентов о том, что реакции со стороны печени являются основным видом токсичности Вирамуна® и появление признаков, указывающих на развитие гепатита, должно быть поводом для незамедлительной консультации с врачом.
О серьезной гепатотоксичности, بما في ذلك تطوير فشل الكبد, требующей трансплантации печени, сообщалось при использовании многократных доз Вирамуна® с целью постконтактной профилактики лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, что не относится к числу одобренных показаний для применения этого препарата. Более высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии, مدفوع. и во время применения режимов, включающих Вирамун®, отмечается при исходном увеличении уровней ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза по сравнению с ВГН и/или при наличии гепатита В и/или С. Риск развития гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью, أنثى, كما يبدو, في 3 أعلى مرة, أكثر من الرجال (4.6% مقارنة ب 1.5%). Риск развития гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью при лечении Вирамуном®, может быть также выше у пациентов с более высоким числом CD4 клеток. По данным ретроспективного анализа у женщин с числом CD4 клеток более 250 خلية / ملم3, риск гепатотоксических реакций, ассоциированных с сыпью, был в 9 أعلى مرة, чем у женщин с числом CD4 клеток менее 250 خلية / ملم3 (8.4% مقارنة ب 0.9%). Повышенный риск наблюдался и у мужчин с числом CD4 клеток более 400 خلية / ملم3 по сравнению с мужчинами с числом CD4 клеток менее 400 خلية / ملم3 (4.5% مقارنة ب 0.7%).
При использовании Вирамуна® сообщалось об изменениях показателей функции печени, иногда возникающих уже в первые недели терапии. Бессимптомное повышение уровня ферментов печени описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения Вирамуна®. Бессимптомное повышение ГГТ не является противопоказанием к продолжению терапии. Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 أسابيع من العلاج. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения Вирамуном®. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным симптомам гепатита как анорексия, غثيان, اليرقان, بيليروبينيميجا, ахоличный стул, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращаться за медицинской консультацией в таких случаях.
В случае повышения ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза по сравнению с ВГН перед началом или в процессе лечения, показатели функции печени должны контролироваться более часто во время регулярных клинических визитов. Vyramun® не должен назначаться пациентам, у которых исходный уровень ACT или АЛТ более чем в 5 раз превышает ВГН (حتى, пока он стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего ВГН).
Если ACT или АЛТ превышают более чем в 5 раз ВГН в ходе лечения, Vyramun® должен быть немедленно отменен. Если уровни ACT и АЛТ возвращаются к исходным значениям и если у пациента не возникают какие-либо клинические признаки или симптомы гепатита, общие симптомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение Вирамуна® может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае, исходя из клинической ситуации. Повторное назначение Вирамуна® должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности, في جرعة أولية 200 ملغ / يوم (خلال 14 أيام), с последующим ее повышением до 400 ملغ / يوم. Если нарушения функции печени возобновляются, невирапин должен быть окончательно отменен.
Если возникает гепатит, сопровождающийся такими клиническими проявлениями, как анорексия, غثيان, قيء, اليرقان, и лабораторными нарушениями (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета ГГТ), невирапин должен отменяться окончательно. Vyramun® не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином.
В случае применения Вирамуна® в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось и о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, периферическая невропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными препаратами. Их возникновения можно ожидать при использовании Вирамуна® في تركيبة مع أدوية أخرى; вероятность связи этих реакций с применением невирапина невелика.
المرضى, получающих Вирамун® или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией. Сведений о способности Вирамуна® уменьшать риск горизонтальной трансмиссии ВИЧ-1 другим лицам не имеется.
على الرغم من, что способность Вирамуна® предотвращать трансмиссию ВИЧ-1 от матери ребенку установлена (أنثى, не получавших другие антиретровирусные препараты), для минимизации возможности передачи ВИЧ-1 ребенку, рекомендуется более интенсивное лечение матери до родов с применением комбинаций антиретровирусных препаратов (حيثما كان ذلك ممكنا).
Vyramun® интенсивно метаболизируется в печени, а метаболиты невирапина выводятся преимущественно почками. Результаты фармакокинетических исследований указывают на необходимость соблюдения осторожности при назначении Вирамуна® пациентам с умеренной дисфункцией печени. Vyramun® не должен назначаться пациентам со значительными нарушениями функции печени.
Фармакокинетические исследования, проведенные у пациентов с нарушениями функции почек, находившихся на гемодиализе, أظهرت, что вспомогательная терапия Вирамуном® с добавлением дозы, مكون 200 ملغ, после каждого сеанса диализа может помочь компенсировать влияние диализа на клиренс Вирамуна®. وهكذا, في المرضى الذين يعانون من CC أكثر 20 мл/мин изменений дозирования Вирамуна® غير مطلوب.
نساء, принимающим Вирамун®, не следует использовать в качестве основного метода контрацепции пероральные противозачаточные средства и другие гормональные методы, т.к.невирапин может снижать концентрации этих препаратов в плазме.
بالإضافة إلى, в случае применения во время терапии Вирамуном® пероральных контрацептивных средств в целях гормональной регуляции, необходим контроль терапевтического эффекта гормонального лечения.
Существующие данные фармакокинетических исследований указывают на нецелесообразность одновременного применения рифампицина и невирапина. При необходимости лечения сопутствующего туберкулеза у пациентов, получающих терапию невирапином, может рассматриваться возможность применения рифабутина. Рифабутин и невирапин могут применяться совместно без изменений дозирования.
آثار على القدرة على قيادة المركبات والآليات الإدارية
Специальных исследований по влиянию препарата на способность к управлению автомобилем и машинным оборудованием не проводилось.
الأعراض: имеются сообщения о случаях передозировки при применении Вирамуна® الجرعة اليومية 800-6000 мг с продолжительностью лечения до 15 أيام. У пациентов отмечались отеки, uzlovataya эritema, الإعياء, حمى, صداع, أرق, غثيان, تتسرب الرئوية, طفح جلدي, دوخة, قيء, увеличение уровня трансаминаз и снижение массы тела. После отмены препарата отмечено обратное развитие всех симптомов.
علاج: إلغاء المخدرات. ترياق معروف.
عرض, что Вирамун® способен индуцировать изоферменты CYP3A и CYP2B, в результате возможно уменьшение концентраций в плазме крови препаратов, применяющихся в составе комбинированной терапии, которые активно метаболизируются с их помощью. Поэтому при одновременном назначении с Вирамуном® استعدادات, метаболизирующихся CYP3A и CYP2B, قد تتطلب تعديلات الجرعة.
Аналоги нуклеозидов
Не установлено клинически значимого взаимодействия между Вирамуном® и аналогами нуклеозидов (زيدوفودين, ديدانوزين, zalьcitabin), поэтому не требуется изменения режима дозирования при одновременном назначении Вирамуна® с этими препаратами. В ходе анализа данных о применении зидовудина у ВИЧ-1 инфицированных пациентов (ن = 11), получавших невирапин (400 ملغ / يوم) в комбинации с зидовудином (100-200 ملغ 3 مرات / يوم), وجدت, что невирапин приводил к недостоверному снижению (على 28%) AUC зидовудина и недостоверному снижению (على 30%) منماكس زيدوفودين, при этом отмечалась значительная вариабельность обоих параметров. Метод парного сравнения данных показал, что зидовудин не оказывал какого-либо влияния на фармакокинетику невирапина. В одном перекрестном исследовании установлено, что невирапин не оказывал влияния на фармакокинетику (في التوازن) ديدانوزين (ن = 18) или зальцитабина (ن = 6). Результаты 28-дневного исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (ن = 22), у которых применялся Вирамун®, نلفينافير (750 ملغ 3 مرات / يوم) и ставудин (30-40 ملغ 2 مرات / يوم), показали отсутствие статистически значимых изменений AUC или Сماكس ставудина. بالإضافة إلى, в популяционном фармакокинетическом исследовании 90 المرضى, которым ламивудин назначался совместно с Вирамуном® أو الغفل, было установлено отсутствие изменений кажущегося клиренса и объема распределения ламивудина, что указывает на отсутствие индуктивного действия Вирамуна® на клиренс ламивудина.
Ненуклеозидные аналоги
Результаты клинического исследования (ن = 23) أظهرت, что показатели фармакокинетики (في التوازن) невирапина не изменялись при одновременном применении эфавиренза. Однако концентрация эфавиренза в присутствии невирапина достоверно уменьшалась. AUC эфавиренза уменьшилась на 28%, وCدقيقة - A 32%. При одновременном применении невирапина и эфавиренза может потребоваться увеличение дозы последнего до 800 ملغ (1 الوقت / يوم).
مثبطات الأنزيم البروتيني
В указанных ниже исследованиях Вирамун® применялся в дозе 200 ملغ 1 раз/сут в течение двух недель, и в дозе 200 ملغ 2 раза/сут – в течение 14 или большего числа последующих дней.
Результаты клинического исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (ن = 23), получавших невирапин и саквинавир (600 ملغ 3 مرات / يوم), أظهرت, что одновременное применение этих препаратов приводило к уменьшению средней величины AUC саквинавира на 38% и не влияло достоверно на уровни невирапина в плазме. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна, но не исключается, что может требоваться увеличение дозы саквинавира. في دراسة أخرى (n=20) оценивалось применение саквинавира совместно с ритонавиром (100 ملغ). Все пациенты одновременно получали невирапин. Это исследование показало, что комбинация саквинавира и ритонавира в дозе 100 мг не оказывала значимого влияния на фармакокинетику невирапина. Влияние невирапина на фармакокинетику саквинавира в присутствии ритонавира в дозе 100 мг расценено как слабое и клинически незначимое.
В случае совместного применения Вирамуна® с ритонавиром коррекция режима дозирования не требуется. Результаты клинического исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (n=25), принимавших невирапин и ритонавир (600 ملغ 2 раза/сут с использованием режима постепенного наращивания дозы), показали отсутствие достоверных изменений концентраций ритонавира или невирапина в плазме.
При проведении клинических испытаний, во время которых ВИЧ-инфицированные пациенты получали Вирамун® и индинавир (800 ملغ كل 8 لا), показано уменьшение AUC индинавира в среднем на 31%; концентрация невирапина в плазме достоверно не изменялась. Каких-либо определенных клинических выводов в отношении потенциального взаимного влияния одновременно применяющихся невирапина и индинавира сделано не было. В случае применения индинавира совместно с невирапином в дозе 200 ملغ 2 раза/сут следует рассматривать увеличение дозы индинавира до 1000 ملغ (كل 8 لا). Однако в настоящее время нет сложившегося мнения о том, что кратковременное или долгосрочное противовирусное действие индинавира в дозе 1000 ملغ (كل 8 لا), применяющегося вместе с невирапином в дозе 200 ملغ 2 مرات / يوم, будет отличаться от эффекта индинавира в дозе 800 ملغ (كل 8 لا) и невирапина в дозе 200 ملغ 2 مرات / يوم.
Результаты 28-дневного исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов (ن = 23), принимавших Вирамун® и нелфинавир (750 ملغ 3 مرات / يوم), показали отсутствие статистически достоверных изменений фармакокинетики нелфинавира после добавления Вирамуна®. Концентрация Вирамуна®, كما يبدو, также не изменялась. Однако в отношении главного метаболита нелфинавира (М8), который имеет сравнимую активность с основным соединением, установлено уменьшение средних величин AUC на 62%, منماكس على 59% و جدقيقة على 66%. Адекватная (в отношении безопасности и эффективности) доза нелфинавира для применения в комбинации с невирапином пока не установлена.
نيفيرابين, использовавшийся в комбинации с лопинавиром/ритонавиром в дозах 400/100 ملغ 2 مرات / يوم, приводил к уменьшению средних величин AUC лопинавира на 27% и уменьшению Сماكس وCدقيقة على 22% و 55%, على التوالي. Для использования в комбинации с невирапином рекомендуется увеличение дозы лопинавира/ритонавира до 533/133 ملغ 2 مرات / يوم (прием во время еды). Результаты фармакокинетического исследования у детей показали, что концентрации лопинавира при его совместном применении с невирапином снижаются. При использовании в комбинации с невирапином (أين, когда существует клиническое подозрение, основанное на результатах предшествующего лечения или лабораторных данных) следует рассматривать увеличение дозы лопинавира/ритонавира (في الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 6 قبل أشهر 12 سنوات) إلى 13/3.25 мг/кг у детей с массой тела от 7 إلى 15 كجم, إلى 11/2.75 мг/кг у детей с массой тела от 15 إلى 45 кг и до максимальной дозы, مكون 533/133 ملغ, у детей с массой тела более 45 كجم; استقبال 2 مرات / يوم. При использовании невирапина с любыми ингибиторами протеазы особых опасений в отношении безопасности не возникало.
مضادات الفطريات
Применение невирапина (200 ملغ 2 مرات / يوم) совместно с кетоконазолом (400 ملغ 1 الوقت / يوم) приводило к значимому уменьшению медианы AUC кетоконазола на 63% и снижению медианы Сماكس кетоконазола на 40%. В том же исследовании было установлено, что кетоконазол приводил к увеличению на 15-28% концентрации невирапина в плазме. Кетоконазол и невирапин не следует применять совместно.
Воздействие невирапина на фармакокинетику итраконазола неизвестно.
Одновременное применение флуконазола и невирапина приводило к увеличению воздействия невирапина примерно на 100% (по сравнению с ранее проводившимся исследованием, где невирапин использовался в качестве монотерапии). В случае одновременного применения этих препаратов, сопровождающегося риском повышенного воздействия невирапина, необходимо соблюдать осторожность и тщательно наблюдать пациентов. Клинически значимого влияния невирапина на флуконазол не отмечалось.
Antykoahulyantы
Наблюдаемое in vitro взаимодействие между невирапином и варфарином является комплексным. В результате взаимодействия в случае совместного применения этих препаратов концентрация варфарина в плазме может изменяться таким образом, что возникает риск как увеличения, так и уменьшения времени свертывания. Результирующее влияние этого взаимодействия может измениться в течение первых недель одновременного применения препаратов или после отмены невирапина. В случае одновременного применения варфарина и невирапина необходим частый контроль протромбинового времени.
Индукторы изоферментов CYP
В открытом исследовании (ن = 14) при изучении влияния Вирамуна® на фармакокинетику (في التوازن) рифампицина показано отсутствие значимых изменений Сماكس и AUC рифампицина. مقابل, рифампицин существенно уменьшал AUC (على 58%), منماكس (على 50%) وCدقيقة (على 68%) невирапина по сравнению с исходными данными. Поэтому рифампицин и невирапин не должны применяться одновременно. При необходимости лечения микобактериальных инфекций у пациентов, принимающих невирапин, следует рассматривать применение рифабутина вместо рифампицина.
При одновременном назначении Вирамуна® جرعة 200 ملغ 2 раза/сут и рифабутина в дозе 300 ملغ 4 مرات / يوم (أو 150 ملغ 4 раза/сут вместе с зидовудином или ингибиторами протеазы) отмечалось недостоверное изменение концентраций рифабутина (увеличение медианы AUC рифабутина на 12% и уменьшение медианы Сدقيقة рифабутина на 3%) и к значимому увеличению медианы Сماكس على 20%. Существенных изменений концентраций активного метаболита, 25-О-дезацетил-рифабутина, غير مثبت. Отмечалась значительная межиндивидуальная вариабельность результатов. У некоторых пациентов выявлено значительное повышение концентраций рифабутина, что может подвергать их более высокому риску токсичности. В том же исследовании показано, что применение рифабутина приводило к явному и достоверному увеличению системного клиренса невирапина (على 9% مقارنة بالكنترول). على الرغم من ذلك, ни одно из этих изменений срединных величин не было признано клинически существенным.
При одновременном назначении Вирамуна® والاستعدادات, تحتوي نبتة سانت جون, возможно снижение концентрации невирапина ниже терапевтического уровня, что может привести к утрате вирусологической эффективности и развитию устойчивости вируса к Вирамуну®. Поэтому не рекомендуется назначать одновременно данную комбинацию.
Ингибиторы изоферментов CYP
Результаты изучения взаимодействия невирапина и кларитромицина (ن = 18) أظهرت, что происходит существенное уменьшение AUC (على 30%), جماكس (على 21%) و جدقيقة (على 46%) كلاريثروميسين, но одновременно достоверное увеличение AUC (على 58%) وCماكس (على 62%) الأنا aktivnogo الأيض, 14-ОН кларитромицина. Отмечалось достоверное увеличение Cدقيقة (على 28%) невирапина и недостоверное увеличение его AUC (على 26%) وCماكس (على 24%). Эти данные позволяют предположить, что при одновременном применении этих препаратов какие-либо изменения их дозирования не требуются. Однако при лечении пациента с инфекцией, вызываемой комплексом Mycobacterium avium-intracellulare, следует рассматривать назначение альтернативного препарата, TK. активный метаболит кларитромицина в этом случае неэффективен.
В ходе субпопуляционного анализа, проведенного у пациентов, получавших Вирамун® في الدراسات السريرية،, عروض, что базальные концентрации невирапина в плазме (في التوازن) были повышены у пациентов, принимавших циметидин.
وسائل منع الحمل عن طريق الفم
نيفيرابين (200 ملغ 2 مرات / يوم) был применен одновременно с противозачаточным препаратом, содержащим этинилэстрадиол и норэтидрон. По сравнению с концентрациями в плазме, установленными до применения невирапина, медиана AUC 17α-этинилэстрадиола через 28 дней применения невирапина значительно уменьшилась (على 29%). Отмечалось также достоверное уменьшение средних величин времени циркуляции и T1/2 استراديول. Установлено значимое снижение (على 18%) медианы AUC норэтидрона (при отсутствии изменений средних величин времени циркуляции или T1/2). Степень этих изменений может указывать на необходимость коррекции дозы перорального контрацептива в случае его применения не в целях контрацепции, а по другим показаниям (على سبيل المثال, для лечения эндометриоза), если он используется совместно с невирапином. Однако при использовании пероральных противозачаточных средств, содержащих эстроген/прогестерон, также возникает риск неэффективной контрацепции. Поэтому рекомендуется использование других методов контрацепции (على سبيل المثال, барьерных). В случае использования у пациентов, получающих невирапин, пероральных контрацептивов по другим медицинским показаниям, необходим контроль их терапевтического эффекта.
التفاعلات الأخرى
В исследовании in vitro с печеночными микросомами человека показано, что образование гидроксилированных метаболитов невирапина не нарушается в присутствии дапсона, rifaʙutina, рифампицина и триметоприма/сульфаметоксазола. Кетоконазол и эритромицин приводят к значительному уменьшению образования гидроксилированных метаболитов невирапина. Клинических исследований не проводилось.
تجدر الإشارة إلى, что концентрация некоторых других веществ, являющихся субстратами CYP3A и CYP2B, при назначении их совместно с Вирамуном®, может быть снижена.
Вследствие особенностей метаболизма метадона, невирапин может снижать его концентрацию в плазме крови путем усиления метаболизма метадона в печени. المرضى, получавших одновременно метадон и Вирамун®, отмечены случаи развития наркотического синдрома отмены (при применении такой комбинации следует контролировать состояние пациента и корректировать дозу метадона).
يتم تحريرها الدواء تحت صفة طبية.
يجب أن يتم تخزين الدواء في درجة حرارة لا تزيد عن 30 ° C. مدة الصلاحية - 3 سنة. Препарат должен быть использован в течение 2 мес с момента вскрытия флакона.
يستخدم هذا الموقع ملفات تعريف الارتباط والخدمات لجمع البيانات الفنية من الزوار لضمان الأداء وتحسين جودة الخدمة.. من خلال الاستمرار في استخدام موقعنا, أنت توافق تلقائيًا على استخدام هذه التقنيات.
Read More