ريتوكسيماب

عندما ATH:
L01XC02

ريتوكسيماب – ميزة

ومن الاصطناعية (الهندسة الوراثية) الاجسام المضادة هي خيالية الماوس / الإنسان, وجود خصوصية للمستضد CD20, كشف على سطح الخلايا الليمفاوية الطبيعية والخبيثة B. هيكل ينتمي إلى الطبقة ريتوكسيماب المناعي G₁ (مفتش₁ كابا), شظايا الجزيء تحتوي على الماوس ضوء متغير وسلاسل ثقيلة، والجزء البشري المستمر. يتكون من ريتوكسيماب 2 السلاسل الثقيلة 451 الأمينية و 2 السلاسل الخفيفة من 213 الأحماض الأمينية ويحتوي على الوزن الجزيئي لحوالي 145 دينار كويتي. تقارب ريتوكسيماب لprymerno CD20 مستضد 8 نانومتر. ويتم إنتاج خيالية أضداد CD20 التي يجري في مستنبت من خلايا الثدييات (ثقافة خلايا الهامستر الصينية), إلى الذي تم عرضه من قبل الهندسة الوراثية والجينات خيالية الناتجة.

ريتوكسيماب – الدوائية العمل

انتيتومور.

ريتوكسيماب – تطبيق

B-خلية غير هودجكن ليمفوما ل (المتكررة أو himioustoychivye, منخفض الدرجة أو الجريبي) في البالغين.

ريتوكسيماب – موانع

ريتوكسيماب – تنطبق قيود

ارتفاع عبء الورم (جيوب الحجم من 10 سم), تسلل ورم في الرئتين, قصور رئوي في التاريخ, أمراض القلب والأوعية الدموية (الذبحة الصدرية, عدم انتظام ضربات القلب), العدلات (أقل 1500 خلية /), نقص الصفيحات (أقل 75000 خلية /), طفولة (لم تثبت سلامة وفعالية في الأطفال).

ريتوكسيماب – الحمل والرضاعة الطبيعية

يمكن أن تعطى للمرأة الحامل إلا إذا, إذا كانت فوائد العلاج تفوق المخاطر المحتملة على الجنين. لم يكن هناك أي دراسات طويلة الأجل في الحيوانات لتحديد إمكانية مسرطنة, طفرات, التأثيرات fertilynosty, لا izuchalosy العمل toksicheskoe ريتوكسيماب reproduktivnuyu sistemu الحيوانات. سواء ريتوكسيماب يكون لها تأثير ضار على الجنين في تعيين النساء الحوامل وسواء التأثيرات الخصوبة, غير معروف. معروف, الطبقة المناعية مفتش التي تمر عبر حاجز المشيمة, لذا ريتوكسيماب يمكن أن تتسبب في استنزاف تجمع الخلايا البائية في الجنين. أثناء ولل 12 يجب أشهر بعد العلاج ريتوكسيماب للنساء في سن الإنجاب استخدام أساليب فعالة لمنع الحمل.

فئة الإجراءات تؤدي إلى FDA - ج. (كشفت دراسة تكاثر حيوانات آثار سلبية على الجنين, ودراسات كافية وتسيطر عليها بشكل جيد في النساء الحوامل لم تعقد, ومع ذلك، فإن الفوائد المحتملة, المرتبطة بالمخدرات في الحمل, قد يبرر استخدامه, على الرغم من المخاطر المحتملة.)

غير معروف, ما إذا كان تخصيص ريتوكسيماب مع حليب الثدي لدى النساء. ومع ذلك، منذ, أن المناعية الدرجة مفتش, المتداولة في دم الأم, وصول الى حليب الثدي, لا ينبغي أن تدار ريتوكسيماب للأمهات المرضعات.

ريتوكسيماب – آثار جانبية

ردود الفعل ضخ قاتلة. وكانت هناك تقارير عن سقوط قتلى خلال 24 بعد ساعات من ضخ ريتوكسيماب. وكانت هذه حالات الوفاة نتيجة لردود الفعل ضخ معقدة, بما في ذلك نقص الأكسجة, تسلل الرئتين, متلازمة الضائقة التنفسية الحادة, احتشاء عضلة القلب, رجفان بطيني أو صدمة قلبية. حول 80% ردود الفعل ضخ قاتلة لوحظت خلال التسريب الأول (سم. "ردود الفعل التسريب"و" الاحتياطات ").

متلازمة تحلل الورم. ذكرت الفشل الكلوي الحاد, التي طورت العلاج مع ريتوكسيماب ويتطلب غسيل الكلى, هناك حالات الوفاة (سم. "من مضاعفات الكلى"و" الاحتياطات ").

ريتوكسيماب يسبب تحلل السريع للخلايا CD20 الإيجابية الحميدة والخبيثة. الأعراض الموضحة, سمة من سمات متلازمة تحلل الورم (الفشل الكلوي الحاد, فرط بوتاسيوم الدم, نقص كلس الدم, فرط حمض يوريك الدم, giperfosfatazemiya), لمدة 12-24 ساعة بعد الحقن الأول من ريتوكسيماب.

من مضاعفات الكلى. إدخال ريتوكسيماب مصحوبة أحيانا سمية كلوية حادة, بما في ذلك الفشل الكلوي الحاد مع الحاجة لغسيل الكلى، وفي بعض الحالات المترتبة على الموت. وكانت نسبة حدوث سمية كلوية العالي في المرضى الذين يعانون من ارتفاع عدد الخلايا الليمفاوية الخبيثة المتداولة وارتفاع الورم تحميل (سم. متلازمة تحلل الورم), والمرضى, الذي في التجارب السريرية تدار بشكل متزامن سيسبلاتين. لا ينصح مزيج من سيسبلاتين مع ريتوكسيماب. في حالة مثل هذا الجمع مطلوب الحذر الشديد والرصد الدقيق للمرضى للكشف المبكر عن زيادة في الكرياتينين في مصل الدم أو قلة البول.

رد فعل عنيف من الجلد والأغشية المخاطية . رد فعل أعرب وصف, مصحوبة أحيانا الموت, في اتصال مع ريتوكسيماب (سم. الاحتياطات). وتشمل هذه التفاعلات الفقاع الأباعد الورمية (مرض نادر, الذي يعبر عن نفسه في المرضى الذين يعانون من الأورام الخبيثة), متلازمة ستيفنز جونسون, التهاب الجلد الحزازاني, التهاب الجلد vezikulobulleznыy, انحلال البشرة السمي. وتراوحت المظاهر الرئيسية لهذه التفاعلات في حالات مختارة من 1 إلى 13 الشمس ثم vvedeniya ريتوكسيماب. المرضى الذين يعانون من ردود فعل جلدية خطيرة لا ينبغي أن يتلقى مزيدا من أي وقت مضى ضخ ريتوكسيماب (سلامة الادارة المتكررة من ريتوكسيماب في هذه المجموعة من المرضى تقييم).

معظم ردود الفعل السلبية الخطيرة, vыzvannыh rituksimabom, ويشمل: ردود الفعل التسريب, متلازمة تحلل الورم, رد فعل من الجلد والأغشية المخاطية, تفاعلات فرط الحساسية, عدم انتظام ضربات القلب, stenokardiю, الفشل الكلوي. الأكثر شيوعا ردود فعل التسريب واللمفاويات.

وحيد rituksimabom

في الطاولة 1 البيانات المقدمة عن الآثار الضارة, وقد لوحظت في مرضى, ريتوكسيماب كعلاج وحيد (N = 356), خلال الدراسة المقارنة غير عشوائية. معظم المرضى الذين يتلقون ريتوكسيماب بجرعة 375 مغ/م² 1 مرة واحدة في الأسبوع ل 4 أسابيع. ومن بين هؤلاء المرضى 39 وكانت أورام كبيرة (قيمة ≥10 سم) و 60 المرضى, الذي حصل على أكثر من 1 العلاج بالطبع rituksimabom. يتم الجمع وأكثر وضوحا في العمود الآثار الجانبية مثل "3 و 4 شدة "وفقا لمعايير المعهد الوطني للسرطان سمية المشتركة.

بيانات عن الآثار الجانبية, التي تم الحصول عليها في التجارب السريرية, لا يمكن استخدامها مباشرة للمقارنة مع نتائج التجارب السريرية الأخرى (TK. نفذت دراسات مختلفة خارجا مع مجموعة مختلفة من الظروف), فضلا عن التنبؤ حدوث آثار جانبية في الممارسة الطبية العادية, لأن حالة المريض وعوامل أخرى قد تختلف عن تلك, الذي كان سائدا في التجارب السريرية. ومع ذلك، معلومات عن الآثار الجانبية, لوحظ في التجارب السريرية, يمكن أن تعطي فكرة عن المساهمة النسبية للمادة والعوامل الأخرى في تطوير الآثار السلبية مع المخدرات في عدد السكان.

يسرد الجدول أدناه الآثار السلبية, ملحوظ في التجارب السريرية لا تقل عن 5% المرضى خلال الفترة 12 بعد أشهر ريتوكسيماب.

آثار جانبية, لوحظ في التجارب السريرية مع ريتوكسيماب

عوامل الخطر, وجود علاقة مع زيادة وتيرة الأحداث السلبية. مقدمة 8 دوز ريتوكسيماب 1 مرة واحدة أدت الأسبوع في زيادة في وتيرة ردود الفعل السلبية 3 و 4 شدة ل 70% (مقارنة ب 57% عندما تدار 4 الجرعات). وتيرة ردود الفعل السلبية 3 و 4 وكانت شدة مماثلة في المرضى, إعادة المعاملة مع ريتوكسيماب, بالمقارنة مع العلاج الأولي (58 و 57% على التوالي).

المرضى الذين يعانون من ورم ارتفاع عبء ج (أحجام المراكز واحدة من ≥10 سم وقطرها) (N = 39) مقارنة مع المرضى الذين يعانون من حجم الآفات <10 سم (N = 195) وزادت وتيرة هذه التفاعلات السلبية لهامة سريريا - ألم في البطن, الأنيميا, بحة في الصوت, gipotenziya, العدلات.

ردود الفعل التسريب (سم. أيضا ردود الفعل ضخ قاتلة و "الاحتياطات"). غالبية المرضى خلال التسريب الأول، وتتميز متلازمة التسريب التي كتبها خفيفة الى معتدلة الشدة, التي تتمثل في ظهور حمى وقشعريرة / يرتجف. علامات أخرى لوحظ في كثير من الأحيان هي الغثيان التسريب, حكة, وذمة وعائية, يقينا, gipotenziya, صداع, تشنج قصبي, تهيج الحلق, التهاب مخاطية الأنف, خلايا النحل, طفح جلدي, قيء, ألم عضلي, دوخة, ارتفاع ضغط الدم. عادة, تحدث هذه التفاعلات داخل 30-120 دقيقة بعد بدء التسريب الأول وتختفي بعد تأخير أو انقطاع في الإدارة والأنشطة الداعمة (مدفوع. في / في محلول ملحي, difengidramina والباراسيتامول). عند تحليل البيانات ريتوكسيماب 356 المرضى, الحصول أسبوعيا 1 ضخ أكثر 4 (N = 319) أو 8 (N = 37) أسابيع, وكان تواتر هذه الأحداث أعلى خلال التسريب الأول وكان 77%, وعلى كل التسريب لاحق انخفض ذلك: إلى 30% (4-ضخ يناير) و 14% (8-ضخ يناير).

المضاعفات المعدية . ريتوكسيماب يستنزف تجمع B-خلية في 70-80٪ من المرضى، وانخفاض في مستويات المصل المناعي في عدد قليل من المرضى; اللمفاويات، مع متوسط ​​المدة الزمنية لل 14 أيام (نطاق 1 إلى 588 أيام). كان معدل الإصابة 31%: 19% - العدوى البكتيرية, 10% - الفيروسية, 1% - الفطرية, 6% - غير معروف المسببات (هذه النسب لا تضيف ما يصل, TK. في مريض واحد يمكن ان تكون ثابتة أكثر من نوع واحد من العدوى). الحالات الشديدة (3-الثالث عشر و 4 درجات من الشدة), بما في ذلك الإنتان, وقعت في 2% المرضى.

الأحداث السلبية الدموية. في التجارب السريرية في المرضى, lechennыh rituksimabom, في 48% لتطوير قلة الكريات, مدفوع. اللمفاويات (40%), العدلات (6%), نقص الكريات البيض (4%), الأنيميا (3%), نقص الصفيحات (2%). وكان متوسط ​​المدة الزمنية اللمفاويات 14 أيام (نطاق 1 إلى 588 أيام), العدلات - 13 أيام (نطاق 2 إلى 116 أيام). عندما يوصف ريتوكسيماب 1 إذا tranzitornoй فقر الدم aplasticheskoй (فقط عدم تنسج الخلية الجرثومية كرات الدم الحمراء) و 2 حالات فقر الدم الانحلالي.

بالإضافة إلى, عدد محدود من تقارير ما بعد التسويق من قلة الكريات الشاملة طويلة, تنسج من نخاع العظام وأواخر العدلات (يعرف بأنه تتم بعد 40 يوما بعد آخر حقنة، ريتوكسيماب) في المرضى الذين يعانون من الأورام الخبيثة الدموية.

الأحداث السلبية القلب والأوعية الدموية. ردود الفعل القلب والأوعية الدموية درجة 3RD و4th من شدة تشمل انخفاض ضغط الدم. وصف نادر, حالات الوفاة بأزمة قلبية مع تطور أعراض أسابيع بعد بدء العلاج مع ريتوكسيماب.

ينبغي وقف ضخ في حالة خطيرة, عدم انتظام ضربات القلب تهدد الحياة. المرضى, الذين يصابون بأعراض عدم انتظام ضربات القلب, يجب أن يتم تنفيذ مراقبة القلب أثناء وبعد ضخ القادم من ريتوكسيماب. المرضى الذين يعانون من أمراض القلب مسبقة, بما في ذلك عدم انتظام ضربات القلب والذبحة الصدرية, قد يكون هذا مظهرا من مظاهر أعراض أثناء العلاج مع ريتوكسيماب, لذلك، ينبغي رصدها طوال فترة ضخ وبعد ذلك مباشرة.

أعراض رئوية. في التجارب السريرية، لوحظت الأحداث السلبية في الرئة 135 المرضى (38%). وتضمنت الآثار الجانبية الأكثر شيوعا الجهاز التنفسي: زيادة السعال, التهاب مخاطية الأنف, تشنج قصبي, بحة في الصوت, إلتهاب الجيب. كما هو الحال في التجارب السريرية, وفي مرحلة ما بعد التسويق الملاحظات قد حدت من عدد من الرسائل على المسد التهاب القصيبات, nalichestvuyushtem إلى vploty 6 أشهر بعد التسريب ريتوكسيماب, وعدد محدود من التقارير من التهاب رئوي (بما في ذلك التهاب رئوي خلالي), وجود ما يصل إلى 3 أشهر بعد التسريب ريتوكسيماب (بعض من هذه المضاعفات الرئوية حالة منها إلى الوفاة). استئناف الأمن أو استمرار ريتوكسيماب في المرضى الذين يعانون من التهاب رئوي أو التهاب القصيبات المسد غير معروف.

تنشيط التهاب الكبد B. وذكرت تنشيط فيروس التهاب الكبد B لتطوير التهاب الكبد مداهم, الفشل الكبدي والوفاة في عدد قليل من المرضى الذين يعانون من الأورام الخبيثة الدموية, تعامل مع ريتوكسيماب. تلقى معظم المرضى ريتوكسيماب في تركيبة مع العلاج الكيميائي. وكان متوسط ​​الوقت اللازم للdiagnostsirovaniya التهاب الكبد تقريبا 4 أشهر بعد بدء الحقن وحوالي ريتوكسيماب 1 بعد شهر من آخر جرعة.

يجب أن يتم تقييم المرضى المعرضين لخطر الإصابة بالتهاب الكبد B قبل العلاج مع ريتوكسيماب للكشف عن الفيروس. ناقلات التهاب الكبد B يجب أن تدرس بعناية لعلامات العدوى النشطة وأعراض التهاب الكبد أثناء العلاج مع ريتوكسيماب، وبعد بضعة أشهر لها. في حالة وجود مريض التهاب الكبد ريتوكسيماب وأي علاج كيميائي يصاحب ذلك ينبغي إلغاؤها والعلاج المناسب, مدفوع العلاج المضاد للفيروسات الأولي. البيانات غير كافية, مما يدل على سلامة استئناف المرضى ريتوكسيماب, الذي طور التهاب الكبد بسبب إعادة تنشيط فيروس التهاب الكبد البائي.

ردود الفعل المناعية غير المرغوب فيها / المناعة الذاتية. تم الإبلاغ عن مثل هذه التفاعلات, كما التهاب القزحية, التهاب العصب البصري في المرضى الذين يعانون من التهاب الأوعية الدموية, الانصباب الجنبي في المرضى الذين يعانون من متلازمة الذئبة الشبيهة, داء المصل مع التهاب المفاصل عديد المفاصل والأوعية الدموية مع طفح جلدي.

أقل من الآثار الجانبية الشائعة لاحظ. في التجارب السريرية، أقل 5% و اكثر 1% وكان المرضى الملحوظ الآثار الجانبية التالية (لم يتم تثبيت وجود علاقة سببية مع ريتوكسيماب) - الانفعال, فقدان الشهية, التهاب المفاصل, التهاب الملتحمة, منخفض, سوء الهضم, جنة عدن, giperkineziya, ارتفاع ضغط الدم, gipesteziya, gipoglikemiâ, الألم في موقع الحقن, أرق, انتهاك دمعان, توعك, التهيج, التهاب العصب, الاعتلال العصبي, مذل, نعاس, دوار, الوزن.

ريتوكسيماب – تعاون

عندما تدار مع الاجسام المضادة الأخرى للمرضى لأغراض التشخيص, مع الأجسام المضادة ضد البروتينات الماوس أو الأجسام المضادة antihimernye, فإنها قد وضع رد فعل أو فرط الحساسية.

في تعيين سيكلوفوسفاميد, دوكسوروبيسين, vynkrystynom, ولوحظت زيادة وتيرة حدوث التأثيرات السامة - بريدنيزولون. رئيس الوزراء, الذي قمع نخاع العظام تكون الدم, زيادة خطر كبت نقي العظم.

ريتوكسيماب – جرعة مفرطة

لم يلاحظ أي حالات الجرعة الزائدة في الدراسات السريرية في البشر. جرعات ومع ذلك، واحدة على 500 مغ/م² نحن لم تدرس.

الجرعات والإدارة

B /. وقد تضعف التركيز في السابق مع زجاجة التسريب (صفقة) عقيم, غير مولد للحمى 0,9% محلول مائي من كلوريد الصوديوم أو 5% محلول الجلوكوز مائي إلى تركيز 1-4 ملغ / مل; تدار في ضخ جرعة 375 مغ/م² سطح الجسم 1 مرة واحدة في الأسبوع ل 4 شمس; معدل ضخ الأولي خلال أول إدارة 50 ملغ / ساعة مع زيادة تدريجية لل 50 ملغ / ساعة كل 30 م (السرعة القصوى 400 ملغ / ساعة); في الإجراءات اللاحقة يمكن أن تبدأ مع سرعة 100 ملغ / ساعة، وزيادته ل 100 ملغ / ساعة كل 30 دقيقة إلى حد أقصى (400 ملغ / ساعة).

ريتوكسيماب – الاحتياطات

ضخ ممكنة فقط في المستشفى تحت إشراف دقيق من طبيب الأورام أو أمراض الدم, لديه خبرة في مثل هذه المعاملة, في الوقت نفسه على استعداد ليكون كل ما تحتاجه للإنعاش بالكامل. ونظرا لخطر انخفاض ضغط الدم أوصت بإلغاء خافضات ضغط الدم 12 قبل ساعات وطوال الوقت التسريب. يجب أن تلتزم التزاما صارما التسريب, غير مقبول في / أو إدارة بلعة البلعة.

لمنع تطور من "متلازمة الافراج خلوى" لمدة 30-60 دقيقة قبل إجراء التخدير يتطلب كل: مسكن / خافض للحرارة (مثل الباراسيتامول) ومضادات الهيستامين (دايفينهايدرامين وغيرها.) الوسائل, وعلى زيادة خطر الحساسية - الستيرويدات القشرية. خفيفة الى معتدلة رد فعل يمكن القضاء عليها والحد من سرعة, والتي يمكن زيادتها مرة أخرى بعد اختفاء الأعراض. في معظم الحالات المرضى الذين يعانون من ردود الفعل السلبية, لا تهدد الحياة, وكانت المعاملة مع ريتوكسيماب قادرة على استكمال.

متلازمة تحلل الورم. وقد لوحظت حالات معزولة من نتائج قاتلة في اتصال مع تطور هذه المتلازمة في المرضى, ريتوكسيماب poluchavshih. وكان من خطر الاصابة بمتلازمة العالي في المرضى الذين يعانون من عدد كبير من الخلايا الليمفاوية الخبيثة المتداولة (≥25000 خلية / ملم²) أو ورم عالية تحميل. في المرضى المعرضين لخطر متلازمة ورم تحلل هو ضروري لتنفيذ تدابير وقائية (دقيق الملاحظة, إجراء الرصد المختبر المناسب, مدفوع. رصد وظيفة الكلى وتوازن الكهارل, تطوير أعراض تحلل الورم السريع - إجراء العلاج الدوائي المناسب, تصحيح اضطرابات الكهارل, غسيل الكلى). في عدد محدود من الحالات بعد تخفيف كاملة من أعراض استمرت في ريتوكسيماب في تركيبة مع الوقاية من متلازمة ورم تحلل سريع.

يجب توخي الحذر (إدخال الأول - انخفاض معدل التسريب, دقيق الملاحظة) في المرضى الذين يعانون من جيوب الخبيثة حجم واحد أكثر 10 سم في القطر، أو عدد من تعميم الخلايا الخبيثة ≥25000 خلية / ملم³ نظرا لزيادة معدل ردود فعل سلبية خطيرة. نظرا لمخاطر عالية للمرضى "متلازمة الافراج خلوى" مع التوجيه في عداد المفقودين على فشل الرئة والأورام ضوء تسلل موعد ممكن تحت الملاحظة الدقيقة، وفقط بعد فشل العلاجات الأخرى. مع تطور "متلازمة الافراج خلوى" يجب وقف ضخ فورا والبدء في العلاج من أعراض مكثف.

أن نكون حذرين تعيين المرضى الذين يعانون من قلة العدلات (أقل 1500 الخلايا 1 ل) والصفيحات (أقل 75000 الخلايا 1 ل); على مدار الرصد المنتظم لخلايا الدم الطرفية.

تحصين. سلامة التطعيم مع أي لقاح, خصوصا العيش لقاحات فيروس, بعد لم يتم تقييم العلاج مع ريتوكسيماب. لم يتم دراستها القدرة على توفير استجابة خلطية الأولية أو ادكارية إلى أي لقاح جيد.