Imatinib

عندما ATH:
L01XX28

ميزة.

وكيل انتيتومور, مثبط التيروزين كيناز البروتين (Bcr-Abl тирозинкиназы) — аномального фермента, продуцируемого филадельфийской хромосомой при хроническом سرطان الدم النخاعي.

Иматиниба мезилат — белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Растворим в водных буферных растворах при pH≤5,5; растворим очень незначительно или нерастворим в нейтральных/щелочных водных растворах. Растворимость в неводных растворителях варьирует от неограниченной до очень незначительной в диметилсульфоксиде, الميثانول والإيثانول; нерастворим в n-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. الوزن الجزيئي الغرامي 589,7.

الدوائية العمل.
انتيتومور.

تطبيق.

ابيضاض الدم النقوي المزمن (أزمة blastnыy, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.

العمر ل 18 سنوات (لم تثبت سلامة وفعالية).

يمكن أن تعطى للمرأة الحامل إلا إذا, إذا كانت فوائد العلاج تفوق المخاطر المحتملة على الجنين (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). وفي حالة الحمل أو أثناء فترة الحمل المخطط يجب إخطار مريض الخطر المحتمل على الجنين. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

فئة الإجراءات تؤدي إلى FDA - د. (هناك أدلة من خطر الآثار السلبية للمخدرات على الجنين البشري, التي تم الحصول عليها في مجال البحوث أو الممارسة, ومع ذلك، فإن الفوائد المحتملة, المرتبطة بالمخدرات في الحمل, قد يبرر استخدامه, على الرغم من المخاطر المحتملة, إذا كانت هناك حاجة للدواء في الحالات التي تهدد الحياة أو المرض الشديد, عندما كلاء أكثر أمانا يجب عدم استخدام أو غير فعالة.)

Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 ملغ / يوم, على أساس مساحة سطح الجسم). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (حول 1/2 МРДЧ — 800 ملغ / يوم, على أساس مساحة سطح الجسم) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0–4 день после родов. عند تناول جرعات أعلى 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 مغ / كغ (حول 1/3 МРДЧ — 800 ملغ / يوم) они не наблюдались.

Самки и самцы крыс были подвергнуты воздействию иматиниба мезилата в дозе 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали иматиниб около 2 أشهر. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.

في عرض التجارب على الحيوانات, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. هكذا, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг иматиниб и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была примерно в 3 أعلى مرة, من في البلازما. أنشئ, تقريبا 1,5% материнской дозы экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, من يساوي 30% материнской дозы, على أساس مساحة سطح الجسم. غير معروف, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Однако с учетом возможности развития потенциально серьезных побочных реакций у ребенка в случае попадания ЛС в организм, иматиниба мезилат не следует назначать кормящим матерям.

У пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Однако отмена иматиниба мезилата в связи с развитием нежелательных эффектов, связанных с приемом ЛС, была проведена у 4% пациентов с хронической фазой заболевания, في 5% пациентов в фазе обострения и у 5% больных при бластном кризе.

الآثار الجانبية الأكثر شيوعا, связанными с терапией иматинибом, были отеки, استفراغ و غثيان, تشنج العضلات ألم عضلات و, الإسهال, طفح جلدي. Периферические отеки отмечались преимущественно в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозы иматиниба мезилата. Выраженные периферические отеки наблюдались с частотой 0,9–6%. آثار جانبية, تتعلق احتباس السوائل, включая плевральный выпот, استسقاء, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, были дозозависимыми, более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях доза составляла 600 ملغ / يوم), и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также обычно устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Однако в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.

ويبين الجدول أدناه الآثار السلبية, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших иматиниба мезилат, и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов.

آثار جانبية, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом

* آثار أخرى, تتعلق احتباس السوائل, включают плевральный выпот, استسقاء, وذمة رئوية, انصباب التامور, распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка), отягощенные отеки, неспецифическую задержку жидкости

سمية الدموية. Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой — при назначении в высоких (≥750 мг) الجرعات (исследование Фазы I). Однако развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, من المرضى الآخرين. Частота нейтропении 3–4 степени (3 درجة: число нейтрофилов ≥0,5–1,0·10⁹/ل, 4 درجة: число нейтрофилов <0,5· 10⁹/ل) الصفيحات و (3 درجة: число тромбоцитов ≥10–50·10⁹/ل, 4 درجة: عدد الصفائح الدموية <10· 10⁹/ل) была в 2–3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 إلى 3 нед и от 3 إلى 4 нед соответственно. Снижение дозы, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.

Gepatotoksichnostь. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3–6% случаев и обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 شمس). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% المرضى. Однако зафиксирован один случай летального исхода — один больной в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.

Побочные эффекты у детей. الآثار السلبية, ولاحظ في 39 الأطفال, получавших иматиниба мезилат, были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов, за исключением костно-мышечных болей, наблюдавшихся реже (20,5%); также не было отмечено периферических отеков.

Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У больных ≥65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения, а также периферические отеки, صداع, غثيان, قشعريرة برد, قيء, طفح جلدي, تعب. Не было обнаружено расовых различий, но выборка была очень небольшой.

تعاون.

Иматиниб повышает концентрацию субстратов изоферментов CYP3A4 (включая триазолобензодиазепины, БКК дигидропиридинового ряда, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, مدفوع. سيمفاستاتين, السيكلوسبورين, pimozid), CYP2C9 (варфарин и др.), CYP2D6, CYP3A5.

مثبطات CYP3A4 (مدفوع. الكيتوكونازول, يتراكونازول, الاريثروميسين, كلاريثروميسين) увеличивают концентрацию иматиниба в плазме. عرض, что у здоровых добровольцев при совместном приеме иматиниба и однократной дозы кетоконазола значения C_ماكس и AUC увеличивались на 26 و 40% على التوالي. إيزوفيرمينتا الاستقرائي CYP3A4 (مدفوع. الفينيتوين, ديكساميثازون, كاربامازيبين, ريفامبيسين, الفينوباربيتال) снижают концентрацию иматиниба в плазме.

دراسات في المختبر عروض, что иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он оказывает действие на активность CYP3A4. В связи с этим возможно усиление системного воздействия препаратов-субстратов CYP2D6 при совместном применении с иматинибом; специальных исследований не проведено, ينبغي توخي الحذر.

في المختبر иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (ك_أنا=58,5 мкМ) при терапевтических уровнях. Системное воздействие парацетамола при совместном применении с иматинибом может возрастать; специальных исследований не проведено, ينبغي توخي الحذر.

جرعة مفرطة.

Опыт применения иматиниба в дозах свыше 800 мг ограничен. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.

Имеется сообщение о повышении уровня сывороточного креатинина (خطورة 1), развитии асцита и повышении уровня печеночных трансаминаз (خطورة 2), повышении уровня билирубина (خطورة 3) у пациента с миелоидным бластным кризом, получавшего иматиниб в дозе 1200 ملغ لل 6 أيام. Терапия была временно приостановлена и все эти показатели полностью вернулись к исходным значениям в течение 1 شمس. Лечение было возобновлено в ежедневной дозе 400 ملغ, при этом повторного повышения этих показателей не отмечалось.

Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 ملغ / يوم ل 6 أيام. После временного прекращения терапии иматинибом судороги прекратились.

الجرعات والإدارة.

داخل (أثناء تناول الطعام, مع كوب كامل من الماء), 1 مرة في اليوم.

الكبار, рекомендуемая суточная доза в стадии ремиссии — 400 ملغ, в стадии обострения и при бластном кризе — 600 ملغ. При прогрессировании заболевания, недостаточном гематологическом эффекте в течение 3 мес терапии и отсутствии серьезных побочных эффектов возможно увеличение дозы: в стадии ремиссии — до 600 ملغ / يوم, в стадии обострения и при бластном кризе — до 800 ملغ / يوم (بواسطة 400 ملغ 2 مرة في اليوم). Лечение — длительное, с целью достижения и поддержания клинической и гематологической ремиссии.

В случае появления нейтропении и тромбоцитопении тактика лечения зависит от стадии заболевания. В стадии ремиссии при снижении числа нейтрофилов до 1,0·10⁹/ل, тромбоцитов — до 50·10⁹/л лечение прекращают до нормализации показателей (нейтрофилов — не менее 1,5·10⁹/ل, тромбоцитов — не менее 75·10⁹/ل), затем лечение возобновляют в прежнем режиме (400 ملغ / يوم); если вновь происходит снижение показателей ниже границы допустимых значений, лечение возобновляют после перерыва (необходимого для восстановления показателей крови) в сниженной дозе — 300 ملغ / يوم. При бластном кризе и в стадии обострения (режим дозирования — 600 ملغ / يوم) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5·10⁹/л и/или числа тромбоцитов — менее 10·10⁹/л лечение прекращают. Для дифференцирования причины, вызвавшей цитопению, проводят биопсию костного мозга; если цитопения не связана с лейкемией, дозу иматиниба мезилата снижают до 400 ملغ; если цитопения сохраняется в течение последующих 2 شمس, дозу уменьшают до 300 ملغ; если цитопения продолжается до 4 شمس, лечение прекращают до восстановления показателей крови (нейтрофилов — не менее 1,0·10⁹/ل, тромбоцитов — не менее 20,0·10⁹/ل), а затем возобновляют в сниженной дозе — 300 ملغ / يوم.

إذا وظائف الكبد غير طبيعية (увеличение концентрации билирубина в 3 أضعاف مقارنة مع الحد الأعلى للطبيعي, активности печеночных трансаминаз — в 5 مرات مقارنة مع الحد الأعلى للطبيعي) يجب التوقف عن العلاج, пока значения показателей не снизятся до <1,5 و <2,5 على التوالي. В этом случае лечение возобновляют, снижая дозы с 400 إلى 300 мг и с 600 إلى 400 ملغ.

Расчет дозы для детей проводится исходя из площади поверхности тела (مغ/م²). Общая суточная доза для детей не должна превышать эквивалентные дозировки для взрослых (400 و 600 ملغ).

الاحتياطات.

Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, لديه خبرة في مثل هذه المعاملة.

Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (سم. "الآثار الجانبية"). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. مرضى كبار السن 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2–6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.

النزيف. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 خطورة.

سمية الدموية. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, العدلات, نقص الصفيحات. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 مرة واحدة كل 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес — в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания — увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.

Gepatotoksichnostь. Gepatotoksichnostь, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (سم. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.

Токсичность при длительном лечении. وسوف أكون ممتنا, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. هكذا, у собак, получавших ЛС в течение 2 شمس, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 شمس; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).

В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) необходимо отменить прием препарата до исчезновения этих побочных эффектов (سم. "الجرعة").

Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.