فلوفاستاتين

عندما ATH:
C10AA04

ميزة.

فلوفاستاتين (ملح الصوديوم) -مسحوق جيجروسكوبيكني من الأبيض إلى اللون الأصفر الخفيف, للذوبان في الماء, الإيثانول والميثانول. الوزن الجزيئي الغرامي 433,46.

الدوائية عمل.
ناقص كولستيرول الدم.

تطبيق.

По данным أطباء مكتب المرجع (2009), флувастатин натрия показан взрослым (كبير 18 سنوات):

– для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, الدهون الثلاثية, аполипопротеина В и повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и гиперлипидемией (тип IIА и IIВ по классификации Фредриксона), у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию и другие нелекарственные методы;

– для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных ИБС (как часть стратегии лечения, направленная на снижение уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП).

– для вторичной профилактики серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики;

الأطفال والمراهقين:

– в сочетании с диетотерапией для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В у мальчиков и девочек (по крайней мере через 1 год после первой менструации) в возрасте 10–16 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию, при исходном уровне ЛПНП ≥190 мг/дл или при исходном уровне ЛПНП ≥160 мг/дл и наличии одного или более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (مدفوع. ранняя ИБС у родственников);

موانع.

فرط الحساسية, заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение концентрации в сыворотке крови печеночных трансаминаз неясной этиологии, فترة الحمل, الرضاعة الطبيعية.

تنطبق قيود.

العمر ل 10 سنوات (безопасность и эффективность применения в настоящее время не установлена).

الحمل والرضاعة الطبيعية.

بطلان في الحمل. Данные исследований применения флувастатина натрия у беременных женщин отсутствуют. Однако имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях, сопровождавших внутриутробное воздействие других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы снижают синтез холестерина и, ربما, синтез из холестерина других биологически активных соединений (являются существенными компонентами для развития эмбриона), включая синтез стероидов и формирование клеточных мембран, они могут вызвать нарушения развития эмбриона при назначении беременным женщинам.

Флувастатин натрия вызывал задержку развития скелета у потомства крыс при дозах 12 мг/кг/сут и у потомства кроликов при дозах 10 ملغ / كغ / يوم. Смещение грудного позвонка наблюдалось у потомства крыс при дозе 36 مغ / كغ, которая была токсической для самки-матери.

بحث, в котором самки крыс получали в III триместре дозу 12 و 24 ملغ / كغ / يوم, продемонстрировало материнскую смертность при родах, в сроки близкие к родам и в послеродовом периоде. بالإضافة إلى, отмечались случаи внутриутробной и неонатальной летальности. Влияния на матку или плод при дозе 2 мг/кг/сут не обнаружено. Второе исследование при дозах 2, 6, 12 و 24 мг/кг/сут показало их гибель при дозах от 6 мг/кг и выше. Дополнительно изучалось действие доз 12 أو 24 мг/кг/сут с/без сопутствующей добавки мевалоновой кислоты, необходимой для биосинтеза холестерина при участии ГМГ-КоА редуктазы. Одновременное применение мевалоновой кислоты полностью предотвращало материнскую и неонатальную смертность, но не предотвращало уменьшение массы тела детенышей при дозе 24 мг/кг в день родов и через 7 أيام ما بعد الولادة.

Женщинам детородного возраста флувастатин назначают только в том случае, если возможность забеременеть маловероятна и если они информированы о потенциальном риске для плода. Если на фоне лечения препаратом этой группы наступает беременность, يجب التوقف عن العلاج, а пациентку проинформировать о потенциальном риске для плода.

فئة الإجراءات تؤدي إلى FDA - X. (التجارب على الحيوانات أو التجارب السريرية كشفت عن وجود انتهاك للجنين و / أو هناك دليل على خطر الآثار الضارة على الجنين البشري, التي تم الحصول عليها في مجال البحوث أو الممارسة; خطر, المرتبطة باستخدام الأدوية أثناء الحمل, أكبر من الفوائد المحتملة.)

بطلان خلال الرضاعة الطبيعية (в доклинических исследованиях показано, что флувастатин присутствует в грудном молоке, соотношение флувастатина в молоке и плазме 2:1).

آثار جانبية.

Во всех клинических исследованиях 1% (32/2969) المرضى, получавших флувастатин натрия в виде капсул, عن العلاج بسبب الآثار الجانبية (продолжительность лечения — от 1 إلى 36 أشهر أو أكثر, среднее значение — 16 أشهر). В контролируемом исследовании побочные эффекты возникали у 0,8% (32/4051) пациентов в год при лечении флувастатином по сравнению с 1,1% (4/355) المرضى, دواء وهمي. كانت شدة الظواهر السلبية خفيفة الى معتدلة.

В контролируемых клинических исследованиях 3,9% (36/912) المرضى, получавших флувастатин в таблетках ретард 80 ملغ, عن العلاج بسبب الآثار الجانبية (причина не установлена).

В таблице приведены клинически выраженные побочные эффекты, наблюдавшиеся при приеме флувастатина (كبسولات, أقراص تؤخر), в контролируемых исследованиях с частотой более 2%, без учета их причины.

الطاولة

آثار جانبية, наблюдавшиеся у пациентов при приеме флувастатина

* Контролируемые исследования при приеме капсул (20 و 40 мг ежедневно или 40 مجم مرتين في اليوم)

** Контролируемые исследования при приеме таблеток ретард 80 ملغ

نا – البيانات غير متوفرة

وفيما يلي الآثار الجانبية, которые наблюдались при приеме препаратов этого класса. ليست كل الآثار الواردة أدناه ترتبط بالضرورة للعلاج فلوفاستاتين الصوديوم.

الجهاز العضلي الهيكلي: تشنجات العضلات, ألم عضلي, اعتلال عضلي, raʙdomioliz, ألم مفصلي.

العصبية والنفسية: خلل في بعض الأعصاب القحفية (بما في ذلك التغيرات في الذوق, خلل في عضلات العين, شلل بيل), هزة أرضية, دوخة, دوار, فقدان الذاكرة, مذل, perifericheskaya الاعتلال العصبي, الشلل الرخو, أمراض عقلية, إنذار, أرق, منخفض.

تفاعلات فرط الحساسية: ذكرت أحيانا متلازمة فرط الحساسية الحقيقية, تضم واحدة أو أكثر من المظاهر المذكورة أدناه: الحساسية المفرطة, وذمة وعائية, مثل متلازمة الذئبة; ألم العضلات الروماتزمي, التهاب الأوعية الدموية, فرفرية, نقص الصفيحات, نقص الكريات البيض, gemoliticheskaya فقر الدم, زيادة في سرعة ترسب الدم, eozinofilija, التهاب المفاصل, ألم مفصلي, خلايا النحل, يقينا, حساسية للضوء, حمى, قشعريرة برد, التنظيف, توعك, ضيق التنفس, انحلال البشرة السمي, حمامي عديدة الأشكال (بما في ذلك متلازمة ستيفنز جونسون).

الجهاز الهضمي: التهاب البنكرياس, التهاب الكبد (включая хронический активный гепатит), اليرقان الركودي, жировые изменения в печени и редко — цирроз, نخر كبدي مداهم, gepatoma; فقدان الشهية, قيء.

الأمراض الجلدية: تساقط الشعر, prurit. Сообщалось о различных кожных изменениях (например узелки, تغيير اللون, сухость кожи/слизистых оболочек, изменения волос/ногтей).

Репродуктивные: التثدي, فقدان الرغبة الجنسية, عدم القدرة على الانتصاب.

Офтальмологические: تطور إعتام عدسة العين (الساد), شلل العين.

Отклонения лабораторных показателей: ناقلة الارتفاع, الفوسفاتيز القلوية, гамма-глутамилтранспептидазы и билирубина; أمراض الغدة الدرقية.

الآثار الجانبية الأكثر شيوعا, наблюдавшимися при проведении клинических исследований у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, были грип и инфекция.

تعاون.

Приведенная ниже информация по взаимодействиям получена в исследованиях с применением флувастатина в виде капсул. Аналогичные исследования с применением флувастатина в виде таблеток ретард не проводились (سم. و"احتياطات السلامة").

دراسات في المختبر عروض, что в метаболизм флувастатина вовлечены многие изоферменты цитохрома Р450 (в основном CYP2C9 — приблизительно 75%, а также изоферменты CYP2C8 — приблизительно 5% и CYP3A4 — приблизительно 20%). При ингибировании какого-либо одного пути элиминации флувастатина другие могут компенсировать его недостаточность.

دراسات في الجسم الحي عروض, что ингибиторы/субстраты CYP3A4, такие как циклоспорин, эритромицин и итраконазол, оказывают незначительное влияние на фармакокинетику флувастатина, что подтверждает меньшее участие изофермента CYP3A4 в его метаболизме. Совместное применение с фенитоином повышает уровни фенитоина и флувастатина, что подтверждает превалирующее участие CYP2C9 в метаболизме флувастатина.

Совместное применение флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения с никотиновой кислотой или пропранололом не влияет на биодоступность флувастатина натрия.

Прием флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения совместно с колестирамином или в интервале 4 ч после его применения уменьшает AUC флувастатина более чем на 50% و ج_ماكس на 50–80%. Однако применение флувастатина через 4 ч после колестирамина приводит к клинически значимому повышению аддитивного эффекта, по сравнению с применением этих препаратов в режиме монотерапии.

فلوفاستاتين (20 ملغ / يوم) не изменяет плазменные уровни циклоспорина при одновременном с ним применении у больных с пересаженной почкой, находящихся на режиме стандартной циклоспориновой терапии. AUC флувастатина увеличивается в 1,9 مرات, ج_ماكس - في 1,3 раза по сравнению с контролем.

В перекрестном исследовании с участием 18 المرضى, длительно получавших дигоксин, флувастатин в однократной дозе 40 мг не влиял на AUC дигоксина, но повышал его C_ماكس على 11% и незначительно увеличивал почечный клиренс.

الاريثروميسين (جرعة odnokratnaya 500 ملغ) не влияет на равновесный плазменный уровень флувастатина (40 ملغ / يوم).

Совместное применение флувастатина (40 ملغ) и итраконазола (100 ملغ / يوم ل 4 أيام) не влияет на плазменные уровни этих препаратов.

Плазменные уровни флувастатина (20 ملغ 2 مرة في اليوم) или гемфиброзила (600 ملغ 2 مرة في اليوم) не изменяются при их совместном приеме.

Однократный утренний прием фенитоина (300 мг в пролонгированной форме) يزيد C_ماكس فلوفاستاتين (40 ملغ) в равновесной стадии на 27% и AUC — на 40%, тогда как флувастатин повышает C_ماكس фенитоина на 5% والجامعة الأمريكية بالقاهرة 20%. المرضى, получающие фенитоин, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно в начале терапии флувастатином или при изменении его дозы.

Совместное применение флувастатина (40 ملغ) يزيد C_ماكس и AUC диклофенака на 60 و 25% على التوالي.

У здоровых добровольцев совместное однократное или многократное применение флувастатина натрия (40 ملغ / يوم) и толбутамида (1 ز) не оказывает клинически значимого влияния на плазменные уровни обоих препаратов.

У пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом, леченных глибенкламидом (N = 32), назначение флувастатина (40 ملغ 2 مرتين في اليوم ل 14 أيام) вызывало повышение C_ماكس, AUC و T._1/2 глибенкламида на 50, 69 و 121% على التوالي. غليبينكلاميد (5–20 мг/сут) увеличивал значение C_ماكس и AUC флувастатина на 44 و 51% على التوالي. В этом исследовании не наблюдалось изменений уровней глюкозы, инсулина и С-пептида. ومع ذلك، والمرضى, получающие глибенкламид, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно когда дозу флувастатина увеличивают до 40 ملغ 2 مرة في اليوم.

Одновременное применение флувастатина с лозартаном не влияет на биодоступность ни лозартана, ни его метаболитов.

Совместное применение флувастатина натрия с циметидином, ранитидином и омепразолом приводит к значительному повышению C_ماكس (43, 70 و 50% على التوالي) и AUC (24–33%) флувастатина с 18–23% понижением его плазменного клиренса.

Назначение флувастатина натрия пациентам, предварительно получавшим рифампицин, приводит к значительному снижению C_ماكس (59%) и AUC (51%) и значительному (95%) увеличению плазменного клиренса.

В экспериментах في المختبر по изучению связывания с белками показано отсутствие взаимодействия в терапевтических концентрациях. Совместное применение однократной дозы варфарина (30 ملغ) у молодых здоровых мужчин, получающих флувастатин натрия (40 ملغ / يوم ل 8 أيام), не приводило к повышению концентрации рацемического варфарина. При сравнении с совместным применением варфарина и плацебо не обнаружено влияния на активность протромбинового комплекса. Однако имеются данные о кровоточивости и/или увеличении ПВ у пациентов, получавших кумариновые антикоагулянты совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. مرضى بالتالي, получающих антикоагулянты варфаринового типа, необходимо тщательно контролировать ПВ в начале лечения флувастатином натрия или при изменении его дозы.

جرعة مفرطة.

LD₅₀ при пероральном приеме составляла более 2 г/кг у мышей и более 0,7 г/кг у крыс.

Флувастатин назначали здоровым волонтерам в максимальной разовой дозе 80 ملغ (في شكل كبسولات), при этом не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов. При назначении флувастатина в пролонгированной форме максимальная доза составляла 640 ملغ لل 2 شمس. В этом случае переносимость препарата была не очень хорошей, наблюдались различные жалобы на ЖКТ и повышение в плазме уровней трансаминаз (IS, GOLD).

علاج: عرضي, проведение необходимых поддерживающих мероприятий. ومن غير المعروف حاليا, подвергается ли флувастатин и его метаболиты диализу.

الجرعات والإدارة.

داخل, بغض النظر عن وجبة. المرضى, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до ≥25% — начальная доза 40 ملغ (1 مباراة دولية.) أو 80 ملغ (1 табл.п.о.ретард) 1 раз в сутки вечером или 80 ملغ 2 قبول (كبسولات 40 ملغ 2 مرة في اليوم). المرضى, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до <25%, الجرعة الأولي - 20 ملغ. Рекомендуемый уровень доз — 20–80 мг/сут. После максимального снижения уровня холестерина ЛПНП (لوحظ من خلال 4 أسابيع من العلاج) периодически определяют уровень липидов и корректируют дозу флувастатина. Терапевтический эффект флувастатина сохраняется при его длительном применении.

Пациентам с нарушениями функции почек от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется, поскольку флувастатин выделяется печенью и лишь <6% дозы экскретируется мочой.

للأطفال: الجرعة المنصوح بها 20 ملغ.

Перед началом лечения больного переводят на стандартную гипохолестериновую диету, которую соблюдают в течение всего курса терапии.

الاحتياطات.

قبل العلاج, من خلال 12 нед терапии или при увеличении дозы флувастатина необходимо проводить тесты на определение функции печени. Мониторинг пациентов, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз или симптомы заболевания печени, проводят до тех пор, пока эти показатели не придут в норму. Если уровень АСТ или АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы и стойко сохраняется на этом уровне, лечение флувастатином прекращают.

С осторожностью назначают пациентам с заболеваниями печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем (необходим тщательный мониторинг таких пациентов).

Пациент должен быть предупрежден о необходимости сразу же информировать врача о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости в мышцах, особенно сопровождающихся недомоганием или лихорадкой. При значительном повышении уровня креатининфосфокиназы или миопатии терапию прекращают.

Сообщалось о повышении риска миопатии и/или рабдомиолиза при совместном лечении ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы с циклоспорином, جمفبروزيل, эритромицином или никотиновой кислотой. في الدراسات السريرية في 74 пациентов при лечении флувастатином натрия совместно с никотиновой кислотой миопатия не наблюдалась.

Монотерапия фибратами часто связана с миопатией. Комбинированное применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы с фибратами должно быть исключено.

С осторожностью назначают пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек в дозе выше 40 ملغ (исследования у этих пациентов с более высокими дозами флувастатина не проводились).

تحذيرات.

Терапию липид-изменяющими агентами можно рассматривать только после исключения вторичных случаев гиперлипидемии, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, gipotireoz, المتلازمة الكلوية, ديسبروتينيميا, обструктивное заболевание печени, терапия другими лекарственными препаратами или алкоголизм. Перед началом терапии флувастатином натрия необходимо определить липидный профиль (مجموع نسبة الكولسترول في الدم, холестерина ЛПВП и триглицеридов). Для пациентов с содержанием триглицеридов <400 ملغ / ديسيلتر (<4,5 مليمول / لتر) уровень холестерина ЛПНП определяют по формуле: Холестерин ЛПНП = Общий холестерин − Холестерин ЛПВП − 1/5 Триглицеридов. Для пациентов с содержанием триглицеридов >400 ملغ / ديسيلتر (>4,5 مليمول / لتر) это уравнение менее точно, и концентрацию холестерина ЛПНП определяют с помощью ультрацентрифугирования. У многих пациентов с гипертриглицеридемией содержание холестерина ЛПНП может быть ниже или в норме, несмотря на повышенный уровень общего холестерина. В таких случаях флувастатин не показан для лечения.

Определение содержания липидов должно проводиться в течение не менее 4 شمس, и дозу назначают в соответствии с ответом пациента на терапию.

Если содержание триглицеридов после достижения необходимого уровня холестерина ЛПНП остается все еще ≥200 мг/дл, необходимо продолжать терапию для достижения соответствующего уровня холестерина не-ЛПВП (общий холестерин — холестерин ЛПВП). Целью терапии для каждой группы риска является достижение уровня холестерина не-ЛПВП на 30 мг/дл выше, чем холестерина ЛПНП.

При совместном применении со смолами, связывающими желчные кислоты (например колестирамин), флувастатин назначают на ночь, على الأقل, من خلال 2 ч после приема смолы во избежание значительного взаимодействия.

Не рекомендуется совместный прием с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы.