Etravirine

عندما ATH: J05AG

الدوائية العمل

المضادة للفيروسات (فيروس نقص المناعة البشرية) الوسائل. غير نوكليوزيد مثبطات إنزيم النسخ العكسي للHIV-1. يربط مباشرة إلى وكتل عكس الناسخ RNA- وDNA التي تعتمد على النشاط البلمرة DNA, مما تسبب في تدمير المواقع الحفاز للانزيم. فعال ضد سلالات المختبرات والعزلات السريرية من HIV-1 النوع البري في خطوط T-الخلية المصابة بشدة, الخلايا وحيدة النواة الطرفية الإنسان وحيدات / الضامة قبل الإنسان. وهو فعال ضد طائفة واسعة من أعضاء جماعة M HIV-1 (فرعية A, IN, من, د, IS, F, جي) والعزلات الرئيسية للG, الذي هو 50% ويتراوح التركيز الفعال من 0,7 إلى 21,7 نانومتر. المعارض ضوحا النشاط المضاد ضد 56 (من 65) سلالات من HIV-1 مع استبدال حمض أميني واحد في موقف RT, المرتبطة بمقاومة غير نوكليوزيد عكس الناسخ المانع, بما في ذلك الطفرات K103N وY181C الأكثر شيوعا. استبدال الحمض الأميني, التي تسبب مقاومة عالية للetravirine في خلية ثقافة, الطفرات Y181I (13-أضعاف تغيير القيم 50% التركيز الفعال) и Y181V (17-أضعاف تغيير القيم 50% التركيز الفعال). نشاط مضاد للفيروسات في مزارع الخلايا etravirine ضد 24 سلالات HIV-1 مع الأمينية عدة بدائل حامض, مما تسبب في مقاومة nonnucleoside مثبطات عكس الناسخ و / أو مثبط البروتياز, على غرار النشاط ضد السلالة البرية من HIV-1. تربية سلالات مقاومة للetravirine البرية من نوع HIV-1 من أصول مختلفة وأنواع فرعية مختلفة, واختيار سلالات من HIV-1, مقاومة للغير نوكليوزيد عكس الناسخ المانع, ويحدث ذلك في ارتفاع وانخفاض اللقاح الفيروسي. تطوير مقاومة لetravirine يتطلب الكثير من الطفرات الناسخ العكسي, منها ما يلي الأكثر شيوعا: L100I, E138K, E138G, V179I, U181S وM2301. الطفرة الأكثر شيوعا (عندما الفيروسية نتيجة الفشل عند معالجة etravirine) كانت V179F, VI791, Y181C и Y1811. رصدت محدودة عبر المقاومة بين etravirine وايفافيرنز في 3 (من 65) سلالات متحولة من HIV-1, تحمل التحور, والذي يسبب مقاومة غير نوكليوزيد عكس الناسخ المانع. سلالات أخرى من المناصب الأحماض الأمينية, يرتبط مع انخفاض الحساسية للetravirine وايفافيرنز, متنوع. يحتفظ Etravirine 50% والتركيز الفعال على الأقل 10 نانومتر ضد 83% من 6171 العزلات السريرية, مقاومة للdelavirdine, ايفافيرنز و / أو نيفيرابين.

الدوائية

إعداد امتصاص (في البشر صحية) انها لا تعتمد على ابتلاع وقت واحد من رانيتيدين أو أوميبرازول, التي تزيد من درجة الحموضة في المعدة. تركيزات البلازما Etravirine متشابهة عند تلقي الأطعمة العادية والدهنية. بالمقارنة مع تركيز عندما تدار ل, تركيز بينما أخذ الدواء قبل وجبات الطعام بنسبة 17% و 51% - في حالة الصيام, نقطة O. استيعاب الأمثل للدواء الذي تم التوصل إليه في استقباله بعد تناول وجبة. TCMax - 4 لا. البروتينات الاتصال - 99,9% (معظمهم من الزلال - 99,6% وبروتين سكري ألفا 1-حمض - 97،66-99،02٪). Etravirine يخضع الأيض المؤكسدة في الكبد microsomes تحت تأثير الكبدي متشابهات الانزيم CYP3A وCYP2C (أقل) تليها glucuronidation. إزالة خفضت من المرضى etravirine, B HIV-1 و التهاب الكبد و / أو التهاب الكبد C., لا أهمية سريرية. نهاية T1 / 2 - 30-40 ساعة. تغطية الأخبار - 1,2% والأمعاء - 93,7% (81,2-86.4٪ - بدون تغيير). بول, العمر، وخفيفة الى معتدلة اختلال كبدي لم يؤثر الدوائية لل.

شهادة

عدوى HIV-1 في البالغين, تلقي مضادات الفيروسات القهقرية, بما في ذلك المرضى الذين يعانون من مقاومة غير نوكليوزيد مثبطات إنزيم النسخ العكسي (في الجمع بين العلاج).

موانع

فرط الحساسية, فترة الحمل, الرضاعة, طفولة (إلى 18 سنوات). لLF التي تحتوي على اللاكتوز (بالإضافة إلى ذلك): عدم تحمل اللاكتوز, نقص اللاكتاز, سوء امتصاص الجلوكوز / سكر اللبن.

جرعة نظام

داخل, بعد وجبة, في تركيبة مع الآخر. العقاقير المضادة للفيروسات ل 200 ملغ 2 مرات في اليوم في نفس الوقت. الجرعة اليومية القصوى - 400 ملغ.

إذا كنت فوت جرعة واحدة (ليس اكثر من 6 لا), تحتاج في أسرع وقت ممكن لاتخاذ هذه الجرعة, أخذ الجرعة التالية في الوقت المعتاد.

إذا كان أكثر من 6 ساعات بعد تناوله من الوقت الدواء المطلوبة, ينبغي على المريض لا تأخذ الجرعة المنسية, ولكن ببساطة استئناف تناول الدواء بالطريقة المعتادة.

Etravirine بالاشتراك مع ديدانوزين يمكن استخدامها بدون تعديل الجرعة. ينبغي أن تؤخذ ديدانوزين على معدة فارغة (إلى 1 ساعات قبل أو بعد 2 ساعة بعد إدارة etravirine, الذي يؤخذ بعد الطعام) بواسطة 400 ملغ 1 مرة في اليوم.

الآثار الجانبية

تردد: غالبا (أكثر 1/10), غالبا (أكثر 1/100 أقل 1/10), النادر (أكثر 1/1000 أقل 1/100).

من CCC: في كثير من الأحيان - ارتفاع ضغط الدم; احتشاء عضلة القلب - بشكل غير منتظم, الرجفان الأذيني, الذبحة الصدرية, السكتة الدماغية النزفية.

من الجانب تكون الدم: أجزاء - نقص الصفيحات, الأنيميا.

من الجهاز العصبي: في كثير من الأحيان - الاعتلال العصبي المحيطي, صداع, إنذار, أرق; نادرا - المضبوطات, انهيار, فقدان الذاكرة, هزة أرضية, نعاس, مذل, gipesteziya, فرط النوم, ارتباك, الارتباك, الكوابيس, اضطرابات النوم, الهلع, أحلام غير عادية.

من الحواس: عدم وضوح الرؤية - نادرا, دوار.

الجهاز التنفسي: نادرا - تشنج قصبي, ضيق في التنفس على الجهد المبذول.

من الجهاز الهضمي: في كثير من الأحيان - hastroэzofahealnыy الجزر, الإسهال, قيء, غثيان, وجع بطن, نفخة, إلتهاب المعدة; نادرا - التهاب البنكرياس, قيء الدم, التهاب الفم, الإمساك, جفاف الغشاء المخاطي للفم, تهوع, التهاب الكبد, انحطاط الدهنية في الكبد, التهاب الكبد لحل الخلايا, gepatomegaliya.

المرضى, المصابون بالتهاب الكبد B و / أو فيروس التهاب الكبد C, كان هناك زيادة في ACT النشاط وALT.

من الجهاز البولي: في كثير من الأحيان - الفشل الكلوي.

للبشرة: في كثير من الأحيان - طفح جلدي; نادرة - تورم في الوجه, lipohypertrophy, التعرق الليلي, فرط التعرق, حكاك, جفاف, الحثل الشحمي, وذمة وعائية, حمامي عديدة الأشكال, متلازمة ستيفنز جونسون.

التمثيل الغذائي: في كثير من الأحيان - مرض السكري, giperglikemiâ, ارتفاع الكولسترول, زيادة شحوم الدم, الدهون, dyslipidaemia; النادر – فقدان الشهية.

النتائج المخبرية: زيادة في الأميليز, الليباز, الكولسترول الكلي, LDL, TG, جلوكوز, GOLD, فعل, العدلات.

آخر: في كثير من الأحيان - التعب; نادرا - وفتور الهمة, متلازمة إعادة المناعية, فرط الحساسية, التثدي.

كانت الأحداث السلبية الأكثر شيوعا: الطفح الجلدي, الإسهال, غثيان, زيادة شحوم الدم.

السبب الأكثر شيوعا للانسحاب المخدرات: الطفح الجلدي (خفيفة الى معتدلة, البقعي عموما, maculo-حطاطية حمامية أو), يحدث في الأسبوع 2 من العلاج (نادرا ما بعد الأسبوع 4), وتختفي في غضون 1-2 أسابيع على استمرار العلاج دون علاج محدد.

آثار جانبية متوسطة الشدة (لا أكثر 0,5%) bыli priobretennaya الحثل الشحمي, وذمة وعائية, الحمامى عديدة الأشكال والسكتة الدماغية النزفية.

نادرا (أقل 0,1%) الملاحظة متلازمة ستيفنز جونسون.

جرعة مفرطة

علاج: القيء الاصطناعي, غسل المعدة, كربون نشط, العلاج simptomaticheskaya.

لا يؤدي غسيل الكلى لإزالة كبيرة من المخدرات من الجمعية عالية مع بروتينات البلازما.

التفاعلات المخدرات

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, وعناصره تخضع glucuronidation تحت تأثير أنزيم uridindifosfatglyukuronoziltransferazy. رئيس الوزراء, индуцирующие CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, الإسراع في إزالة etravirine, مما يقلل من تركيزه في البلازما.

الاستخدام المتزامن لetravirine مع مثبطات CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 يؤدي إلى إبطاء التخليص ويزيد من تركيز البلازما.

Etravirine هو محفز ضعف CYP3A4. في وقت واحد مع أدوية استخدامه, استقلاب التي كتبها CYP3A4, قد يقلل من تركيزها في البلازما و, بناء على ذلك, خفض أو تقصير آثارها العلاجية.

Etravirine هو المانع الضعيف للCYP2C9 نظائر الانزيمات وCYP2C19. في وقت واحد مع أدوية استخدامه, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, يمكن أن تزيد من تركيزها في البلازما و, بناء على ذلك, تعزيز أو إطالة آثارها العلاجية أو سلبية.

لا ينصح Etravirine بالتزامن مع الآخرين. غير نوكليوزيد مثبطات إنزيم النسخ العكسي.

في حين أن استخدام جرعات تينوفوفير لا تحتاج إلى تصحيح; ينبغي أن تينوفوفير 300 ملغ 1 مرة في اليوم. أباكافير, эmtricitabin, اميفودين, ستافودين, زيدوفودين عرض أساسا الكلى, ربما, لذا etravirine, وهي مشتقة أساسا الأمعاء, لا يتفاعل مع ذكر PM.

لا ينصح الاستخدام المتزامن لاتازنفير (400 ملغ 1 مرة في اليوم) دون في وقت واحد منخفض ريتونافير جرعة وetravirine (تركيز اتازنفير بنسبة 47%, يزداد تركيز etravirine من قبل 58%).

فمن غير المستحسن استخدام كل جرعة ريتونافير الكامل (600 ملغ 2 مرة في اليوم) مع etravirine, TK. انخفاض كبير محتمل في تركيزات البلازما من etravirine, مما يقلل من تأثيرها العلاجي.

مع الاستخدام المتزامن لetravirine مع زيادة تركيز نلفينافير نلفينافير البلازما.

الاستخدام المتزامن مع fosamprenavir قد يزيد التركيز في امبرينافير البلازما.

لا ينصح به للاستخدام مع etravirine الآخرين. مثبطات الأنزيم البروتيني (بما في ذلك ساكوينافير) دون في وقت واحد جرعة منخفضة ريتونافير.

في الوقت نفسه استخدام مزيج من tipranavir / ريتونافير (500/200 ملغ 2 مرة في اليوم) وليس من المستحسن etravirine, TK. تركيز tipranavir بنسبة 24%, ويتم تقليل تركيز من قبل etravirine 82%.

مع الاستخدام المتزامن لetravirine ومزيج من fosamprenavir / ريتونافير (700/100 ملغ 2 مرة في اليوم) قد تحتاج إلى تعديل جرعة هذه الأدوية.

يمكن استخدام Etravirine في وقت واحد مع تركيبات: اتازنفير / ريتونافير (300/100 ملغ 1 مرة في اليوم), darunavir / ريتونافير (600/100 ملغ 2 مرة في اليوم), وبينافير / ريتونافير (400/100 ملغ 2 مرة في اليوم), ساكوينافير / ريتونافير (1000/100 ملغ 2 مرة في اليوم) دون تعديل الجرعة.

يمكن استخدام Etravirine في وقت واحد مع مجموعة من وبينافير / ساكوينافير / ريتونافير (400/800-1000/100 ملغ 2 مرة في اليوم) دون تعديل الجرعة.

مع الاستخدام المتزامن لetravirine وenfuvirtide (90 ملغ 2 مرة في اليوم) كان يفترض, أنها لن تتفاعل مع بعضها البعض.

مزيج من etravirine وraltegravir (400 ملغ 2 مرة في اليوم) ويمكن استخدامه بدون تعديل الجرعة.

مع الاستخدام المتزامن لetravirine مع العقاقير المضادة للاضطراب النظم (اميودارون, bepridil, ديسوبيراميد, flekainid, lidokain (أنا /), mexiletine, بروبافينون, الكينيدين), يمكن أن تقلل تركيزهم. ينبغي توخي الحذر, ربما, تركيزات رصد من العقاقير المضادة للاضطراب النظم في البلازما.

مع الاستخدام المتزامن لetravirine مع تركيزات الوارفارين الوارفارين قد تتغير, لذا من المستحسن للتحقق من مؤشر نسبة تطبيع الدولي.

لا ينبغي أن تستخدم Etravirine بالتزامن مع كاربامازيبين, fenoʙarʙitalom, الفينيتوين (محرضات نظام CYP450 إيزوزيم), TK. هذا يمكن أن يسبب انخفاضا كبيرا في تركيزه في البلازما و, على التوالي, تأثير علاجي.

فلوكونازول, يتراكونازول, الكيتوكونازول, posaconazole هي مثبطات قوية من CYP3A4 ويمكن أن تزيد من تركيز في etravirine البلازما. من ناحية أخرى, etravirine قادر على الحد من تركيز الكيتوكونازول والبلازما يتراكونازول, لأنها ركائز أيضا لCYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. استخدام voriconazole بالتزامن مع etravirine قد يزيد تركيزات البلازما الدواءين.

تفرز عن طريق الكلى أزيثروميسين, و لذلك, كما يبدو, أنه لا يتفاعل مع etravirine.

Etravirine يقلل من تركيز كلاريثروميسين (500 ملغ 2 مرة في اليوم) في البلازما 53%; لكن, الأيض تركيز الأنا aktivnogo (14-هيدروكسي كلاريثروميسين) الزيادات 46%. 14-خفضت gidroksiklaritromitsin النشاط ضد المتفطرة الطيرية مجمع, وبالتالي، فإن مجمل النشاط كلاريثروميسين ومستقلبه ضد هذا الممرض قد تختلف. لذا, لعلاج الالتهابات, вызванных المتفطرة الطيرية مجمع, فمن المستحسن استخدام، الخ. رئيس الوزراء, على سبيل المثال, أزيثروميسين.

ريفامبيسين, rifapentine هي محرضات قوية من متشابهات الانزيم CYP450. لا ينبغي أن تستخدم Etravirine في تركيبة مع ريفامبيسين وrifapentine, TK. وهذا يقلل إلى حد كبير من التركيز في البلازما وetravirine, على التوالي, تأثير علاجي.

مزيج من etravirine / ريفابيتين (300 ملغ 1 مرة في اليوم) ويمكن استخدامه بدون تعديل الجرعة.

يفرز ريبافيرين عن طريق الكلى, و لذلك, كما يبدو, أنه لا يتفاعل مع etravirine.

etravirine تطبيق في وقت واحد مع ديازيبام يمكن أن تزيد التركيز في البلازما.

ديكساميثازون (عن طريق الفم أو بالحقن) يدفع CYP3A4 isozyme وقد يقلل من التركيز في البلازما وetravirine, على التوالي, تأثير علاجي. ديكساميثازون (إلا للاستخدام الخارجي) وينبغي أن تستخدم بحذر أو استخدام الأدوية البديلة, وخصوصا عندما العلاج على المدى الطويل.

الجمع بين وسائل منع الحمل المعتمدة على هرمون الاستروجين (ethinylestradiol, نوريثيستيرون) و / أو مستقبلات هرمون البروجسترون، ويمكن استخدامه بدون تعديلات جرعة etravirine.

نبتة سانت جون (بيرفوراتوم) وهو محفز قوي للمتشابهات الانزيم CYP450. لا ينصح التطبيق المتزامن LS, تحتوي نبتة سانت جون, مع etravirine, TK. وهذا يؤدي إلى انخفاض كبير في تركيزه في البلازما و, على التوالي, تأثير علاجي.

في الوقت نفسه اتخاذ etravirine وأتورفاستاتين (40 ملغ 1 مرة في اليوم) يجب أن يتم ضبط الجرعة الأخيرة لتحقيق التأثير المطلوب السريري (تركيز أتورفاستاتين بنسبة 37%, يزداد تركيز 2 قبل gidroksiatorvastatina 27%).

برافاستاتين, كما يبدو, أنه لا يتفاعل مع etravirine.

وفاستاتين, رسيوفاستاتين وسيمفاستاتين هم ركائز CYP3A4 والاستخدام المتزامن لهذه الأدوية مع etravirine قد يقلل من تركيزهم في البلازما.

فلوفاستاتين, رسيوفاستاتين و, أقل, يستقلبان بيتافاستاتين التي كتبها إيزوزيم CYP2C9 والتطبيق المتزامن من etravirine قد يزيد من تركيزات البلازما من الستاتين. قد يكون من الضروري لضبط جرعات.

رانيتيدين (150 ملغ 2 مرة في اليوم) ويمكن استخدامه في وقت واحد مع etravirine دون تعديلات الجرعة.

مع الاستخدام المتزامن لetravirine مع مناعة النظامية (السيكلوسبورين, sirolimus و, تاكروليموس) يجب توخي الحذر, etravirine قد تتغير تركيزات البلازما في.

مع الاستخدام المتزامن لالميثادون (60-130 ملغ يوميا) مع etravirine ومن ثم لم تكن هناك حاجة لتعديل جرعة من الميثادون.

مع الاستخدام المتزامن لetravirine مع فياغرا, vardenafilom, tadalafilom (50 ملغ) قد تحتاج إلى تعديل الجرعة لتحقيق التأثير المطلوب السريري (وكانت السود مع فياغرا وN-desmethyl-فياغرا أسفل 57% و 41% على التوالي).

أوميبرازول (40 ملغ 1 مرة في اليوم) ويمكن استخدامه في وقت واحد مع etravirine دون تعديلات الجرعة.

الباروكستين (40 ملغ 1 مرة في اليوم) ويمكن استخدامه في وقت واحد مع etravirine دون تعديلات الجرعة.

Etravirine لديه نشاط مضاد للفيروسات مضافة في تركيبة مع مثبطات الأنزيم البروتيني: امبرينافير, atazanavirom, darunavirom, indinavirom, وبينافير, nelfinavirom, ritonavirom, ساكوينافير وtipranavir; مع نوكليوسد أو النوكليوتيدات عكس مثبطات الناسخ: zalcitabine, didanozinom, ستافودين, أباكافير وتينوفوفير; وغير نوكليوزيد مثبطات إنزيم النسخ العكسي: EFV, delavirdine ونيفيرابين, وكذلك في تركيبة مع enfuvirtide الانصهار المانع.

يوفر Etravirine تأثير مضاد للفيروسات التآزر أو مضافة في تركيبة مع نوكليوزيد مثبطات إنزيم النسخ العكسي: emtricitabine, اميفودين وزيدوفودين.

تحذيرات

ينبغي أن يعامل معاملة من قبل الطبيب, لديها خبرة كافية في علاج الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية.

العقاقير المضادة للفيروسات الحديثة ليست علاجا ولا تمنع انتقال الفيروس إلى أشخاص آخرين. الناس مع الدم أو الاتصال الجنسي. خلال فترة العلاج، يجب أن المرضى الامتثال لتدابير السلامة ذات الصلة.

في علاج etravirine أن تنظر التاريخ, و, ربما, نتائج تحديد حساسية HIV-1 على الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية. لعلاج المرضى, التي وقعت في فشل الفيرولوجية العلاج غير نوكليوزيد مثبطات إنزيم النسخ العكسي، ونوكليوسد أو النوكليوتيدات عكس مثبطات الناسخ, لا ينصح etravirine في تركيبة مع فقط النوكليوتيدات عكس مثبطات الناسخ.

بين المرضى, المصابة مع كل من التهاب الكبد B و / أو فيروس التهاب الكبد C, تم التوقف عن العلاج بسبب الآثار الجانبية للكبد أو القنوات الصفراوية. المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد المزمن B يوصى الرصد السريري القياسية.

التصفية الكلوية للetravirine - أقل 1,2%, ولذلك في المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكلى, إزالة الكلي للدواء دون تغيير تقريبا, لذلك لا حاجة لخفض جرعة من etravirine.

ويرافق الجمع بين العلاج المضاد للفيروسات التي كتبها الحثل الشحمي, الحد من الأنسجة الدهنية تحت الجلد الطرفية والوجه, زيادة في عدد الدهون داخل البطن والأحشاء, تضخم الثدي, تراكم الدهون في منطقة dorsotservikalnoy (تشكيل سنام الدهنية). هناك أدلة على صلة بين شحمي الحشوية وحزب القانون والعدالة, وكذلك بين ضمور شحمي ونوكليوزيد مثبطات إنزيم النسخ العكسي. زيادة خطر الحثل الشحمي المرتبطة بالخصائص الفردية للمريض (سن متقدمة, على المدى الطويل العلاج المضاد للفيروسات واضطرابات التمثيل الغذائي ذات الصلة). وينبغي أن يشمل الفحص السريري تقييم علامات مرئية من الدهون إعادة توزيع.

في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة الشديد في وقت مبكر (في الأسابيع أو الأشهر الأولى) الجمع بين العلاج المضاد للفيروسات قد تزداد سوءا العدوى الانتهازية أعراض أو المتبقية, التي يمكن أن تؤدي إلى سوء الحالة السريرية. ربما تطوير CMV التهاب الشبكية, عدوى المتفطرات معممة و / أو التنسيق والالتهاب الرئوي, تسبب Pnewnocystis وهي موجودة. ظهور أعراض التهاب يتطلب الفحص الفوري و, اذا كان ضروري, علاج.

غير موصى بها delavirdine العلاج, ايفافيرنز و / أو نيفيرابين المرضى, الذين etravirine كانت غير فعالة مع وجهة نظر الفيروسية.