اكسيلون

المادة الفعالة: Rivastigmine
عندما ATH: N06DA03
CCF: مثبط انتقائي من أستيل الدماغ. عقار لعلاج الخرف
ICD-10 رموز (شهادة): F00, G30
عندما CSF: 02.13.01
الشركة المصنعة: نوفارتيس فارما ايه جي (سويسرا)

نموذج الجرعة, التركيب والتغليف

نظام علاجي عن طريق الجلد (TST) مع سطح الاتصال 5 سم², مستدير - كروي, с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, موشحة “AMCX” на подложке пластыря.

سواغ: د,L-A-токоферол, قدم(بيوتيل ميثاكريلات, ميتاكريليت الميثيل), акриловый сополимер.

Состав клеящего слоя: силиконовый сополимер, دايميثيكون (силиконовое масло 12.500 cSt), د,L-A-токоферол.

1 PC. – пакетики из многослойного ламината (3) – حزم من الورق المقوى.
1 PC. – пакетики из многослойного ламината (7) – حزم من الورق المقوى.
1 PC. – пакетики из многослойного ламината (30) – حزم من الورق المقوى.

نظام علاجي عن طريق الجلد (TST) مع سطح الاتصال 10 سم², مستدير - كروي, с подложкой бежевого цвета, двойным адгезивным слоем и прямоугольной защитной пленкой внахлест, с углублениями, موشحة “BHDI” на подложке пластыря.

سواغ: د,L-A-токоферол, قدم(بيوتيل ميثاكريلات, ميتاكريليت الميثيل), акриловый сополимер.

Состав клеящего слоя: силиконовый сополимер, دايميثيكون (силиконовое масло 12.500 cSt), د,L-A-токоферол.

1 PC. – пакетики из многослойного ламината (3) – حزم من الورق المقوى.
1 PC. – пакетики из многослойного ламината (7) – حزم من الورق المقوى.
1 PC. – пакетики из многослойного ламината (30) – حزم من الورق المقوى.

الدوائية العمل

الكولين المانع. Rivastigmine, являясь селективным ингибитором ацетил- и бутирилхолинэстеразы головного мозга карбаматного типа, замедляет разрушение ацетилхолина, вырабатываемого функционально сохранными нейронами, и улучшает нейротрансмиссию. Препарат селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе и, وهكذا, способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин оказывает положительное действие при снижении когнитивных функций, связанных с дефицитом ацетилхолина, بخاصة, при деменции, ассоциированной с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона. بالإضافة إلى, существуют доказательства того, что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида, накопление которого приводит к формированию амилоидных бляшек, являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера.

Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи, что ведет к временной инактивации фермента.

У молодых здоровых мужчин при применении ривастигмина в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (CSF) снижается приблизительно на 40% خلال الفترة الأولى 1.5 لا. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходному уровню примерно через 9 لا. Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимый характер, активность фермента восстанавливается до исходного уровня через 3.6 لا.

У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз до 6 ملغ 2 مرات / يوم (الجرعة القصوى). Ингибирование бутирилхолинэстеразы также дозозависимо; ривастигмин в дозе 6 ملغ 2 раза/сут вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект препарата сохранялся на протяжении 12 أشهر من العلاج (максимальный изученный период).

Были показаны статистически значимые корреляции между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти, внимания и быстроты реакции.

Применение Экселона^® в форме ТТС у пациентов с легкой и умеренной выраженностью деменции при болезни Альцгеймера (10-20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса, Mini Mental State Examination, MMSE) приводит к значимому улучшению когнитивных функций (مدفوع. انتباه, ذاكرة, خطب), функционального статуса и активности в повседневной жизни, а также к снижению степени тяжести заболевания и выраженности психических и поведенческих проявлений (таких как ажитация, البكاء, иллюзии, الهلوسة).

الدوائية

امتصاص

Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон^®, происходит медленно. После применения первой дозы препарата время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 0.5-1 لا. ج_ماكس تحققت من خلال 10-16 لا. بعد أن بلغ C_ماكس концентрация медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС.

ج_SS ривастигмина после замены использованной ТТС Экселон^® на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 م, пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон^® не начинает преобладать над элиминацией. После этого плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 لا. В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% أكبر, в противоположность пероральному применению, при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС Экселон^® في مجموعة الجرعة من 4.6 мг/24 ч до 9.5 ملغ / 24 ساعة. على الرغم من, что экспозиция (ج_ماكس и AUC ) ривастигмина очевидно меньше, чем при пероральном применении, ее повышение прямо пропорционально увеличению дозы ТТС Экселон^®.

При увеличении дозы из ТТС с 4.6 мг/24 ч до 9.5 мг/24 ч отмечалось увеличение AUC ривастигмина в 2.6 مرة.

Относительная разница между C_ماكس و ج_دقيقة ривастигмина (индекс колебания, ИК) при применении ТТС Экселон^®, находилась в пределах от 0.58 إلى 0.77, что значительно меньше, чем при пероральном применении (ИК от 3.96 إلى 6.24).

Количество ривастигмина, высвобождающееся в течение 24 ч из ТТС Экселон^® (доза в мг/24 ч), не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 لا).

При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС Экселон^® и капсул для приема внутрь межпопуляционная вариабельносгь C_ماكس и AUC_{0-24 لا} ривастигмина составляла 43% و 49% для ТТС Экселон^® و 74% و 103% для капсул соответственно. При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность C_ماكس и AUC_{0-24 لا} ривастигмина у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера была также значительно ниже для ТТС Экселон^® по сравнению с капсулами для перорального приема: 45% و 43% для ТТС и 71% و 73% для капсул соответственно.

У пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера и массой тела 65 кг C_SS ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с пациентами с массой тела 35 كجم; в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение C_SS حول 2 مرات. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата.

Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон^® в течение 24-часового периода аппликации пластыря на кожу (حول 50% от содержания препарата). Наибольший показатель AUC_∞ ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при аппликации ТТС на верхнюю половину спины, грудной клетки или на плечо. При недоступности вышеперечисленных участков тела, возможно наклеивание на область живота и бедра, однако врач должен учитывать, что AUC ривастигмина при этом снижается примерно на 20-30%.

Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов деменцией при болезни Альцгеймера. Однако плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон^® كان أعلى, чем в первые сутки.

التوزيع

Ривастигмин связывается с белками плазмы в слабой степени (حول 40%), تخترق بسهولة من خلال BBB. في Кажущийся_د غير 8- 2.7 لتر / كغ

التمثيل الغذائي

Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется с T_1/2 из плазмы крови около 3.4 ح بعد إزالة التصحيح. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (flip-flop кинетика), что объясняет увеличение T_1/2 после применения ТТС Экселон^® (3.4 لا) по сравнению с пероральным или в/в применением (1.4 و 1.7 ح، على التوالي) المنتج. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита, который in vitro продемонстрировал минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). В соответствии с данными, полученными in vitro и в экспериментальных исследованиях, основные изоферменты цитохрома Р450 в минимальной степени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменный клиренс ривастигмина составляет около 130 л/ч после в/в введения в дозе 0.2 мг и снижается до 70 л/ч после в/в введения 2.7 ملغ, который согласуется с нелинейным, обратно пропорциональным характером фармакокинетики ривастигмина вследствие его элиминации по мере насыщения.

Соотношение AUС_∞ метаболита к исходному веществу составляло 0.7 для ТТС против 3.5 على تناوله عن طريق الفم, что указывает на меньшую интенсивность метаболизма после накожного применения. Образование меньшего количества метаболита NAP226-90 обусловлено отсутствием пресистемного метаболизма.

Выведения

Ривастигмин выводится, في الأساس, почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче почти не обнаруживается. من خلال 24 ч после приема выводится более 90% جرعة. منذ البراز تستمد أقل 1% جرعة.

الدوائية في الحالات السريرية الخاصة

У пациентов пожилого возраста с болезнью Альцгеймера при применении ТТС Экселон^® не было выявлено изменений биодоступности, المرتبطة بالعمر.

Изучение применения ТТС Экселон^®, у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. У пациентов с легко и умеренно выраженными печеночными нарушениями после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_ماكس حول 60% и AUC более чем в 2 أضعاف مقارنة مع الأفراد الأصحاء.

Изучение применения ТТС Экселон^®, у пациентов с нарушением функции почек не проводилось.

У пациентов с болезнью Альцгеймера и умеренно выраженными нарушениями функции почек после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение C_ماكس и AUC более чем в 2 أضعاف مقارنة مع الأفراد الأصحاء; однако у больных с болезнью Альцгеймера и тяжелыми нарушениями функции почек изменений C_ماكس и AUC не наблюдалось.

شهادة

— слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа (вероятная болезнь Альцгеймера, مرض الزهايمر).

جرعة نظام

Терапию препаратом Экселон^® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с деменцией альцгеймеровского типа.

Количество содержащегося и высвобождающегося ривастигмина в зависимости от дозировки ТТС Экселон^® представлено в таблице.

الجرعة الأولي. Лечение препаратом следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4.6 ملغ / 24 ساعة 1 الوقت / يوم.

بعد 4 أسابيع من العلاج, مع القدرة على التحمل جيدة, доза препарата может быть увеличена путем применения ТТС Экселон^® 9.5 ملغ / 24 ساعة.

Поддерживающаяся доза. Для продолжительного лечения при наличии терапевтической эффективности у пациента рекомендуется применение ТТС Экселон^® 9.5 ملغ / 24 ساعة.

У некоторых пациентов для достижения терапевтического эффекта может потребоваться повышение дозы препарата.

Следует временно прекратить терапию препаратом в случае возникновения нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы и/или ухудшения существующих экстрапирамидных симптомов (مدفوع. هزة أرضية) до их разрешения. Если перерыв в применении препарата составил несколько дней и более, возобновлять лечение следует с начальной дозы (Экселон^® TST 4.6 ملغ / 24 ساعة) для уменьшения риска возобновления побочных реакций (على سبيل المثال, тяжелой рвоты).

Если нежелательные явления сохраняются, суточную дозу препарата следует снизить до предыдущей хорошо переносимой дозы.

المرضى, которые получали лечение ривастигмином в форме капсул или раствора для приема внутрь, можно перевести на лечение ТТС Экселон^®, следующим образом.

المرضى, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе менее 6 ملغ / يوم, лечение следует начинать с применения ТТС Экселон^® 4.6 ملغ / 24 ساعة.

المرضى, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе 6-12 ملغ / يوم, лечение можно начинать сразу с применения ТТС Экселон^® 9.5 ملغ / 24 ساعة.

Лечение ТТС Экселон^® рекомендуется начинать на следующий день после применения последней пероральной дозы ривастигмина.

في пациентов с нарушениями функции почек или печени коррекции режима дозирования ТТС Экселон^® غير مطلوب.

الآثار الجانبية

Общая частота развития нежелательных явлений на фоне терапии ТТС Экселон^® (50.5%) была ниже по сравнению с пероральной терапией с использованием капсул в суточной дозе 3-12 ملغ (63.3%) (для сравнения, в группе плацебо этот показатель составлял 46%).

كثيرا наблюдались реакции со стороны пищеварительной системы. غثيان (7.2%) والقيء (6.2%) отмечались значительно реже при применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч по сравнению с капсулами для приема внутрь, 23.1% و 17.0% على التوالي (в группе плацебо те же показатели составляли 5.0% و 3.3%).

Частота возникновения нежелательных реакций у пациентов (291 رجل) с деменцией альцгеймеровского типа, получавших терапию ТТС Экселон^® (все дозировки), определялась следующим образом: غالبا (≥1 / 10), غالبا (≥ 1/100, ≤1 / 10), أحيانا (≥1 / 1000, ≤1 / 100).

من الجهاز البولي: غالبا – التهاب المسالك البولية.

التمثيل الغذائي: غالبا – فقدان الشهية.

CNS: غالبا – قلق, منخفض, هذيان, صداع, إغماء; نادرا – اضطرابات خارج هرمية.

نظام القلب والأوعية الدموية: أحيانا – بطء القلب, الحوادث الوعائية الدماغية.

من الجهاز الهضمي: غالبا – غثيان, قيء, الإسهال, سوء الهضم, وجع بطن; أحيانا – язвенное поражение желудка.

ردود الفعل الجلدية: غالبا – طفح جلدي.

Со стороны организма в целом и реакции в месте прикрепления ТТС: غالبا – эritema, отек и зуд, تهيج, воспаление в месте аппликации, تعب, يقينا, حمى, فقدان الوزن.

В клинических исследованиях при применении препарата в дозах более 9.5 мг/24 ч следующие нежелательные реакции отмечались значительно чаще, чем в группах ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч и плацебо: دوخة, أرق, إثارة, قلة الشهية, الرجفان الأذيني, فشل القلب (возможно связанные с повышением дозы). Частота этих нежелательных реакций на фоне терапии ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч была сходной с таковой в группе плацебо.

Следующие побочные реакции, наблюдались только при лечении капсулами или раствором Экселон^® для приема внутрь и не были зарегистрированы при применении ТТС Экселон^® 9.5 ملغ / 24 ساعة: دوخة (غالبا), إثارة, نعاس, الشعور بالضيق العام, هزة أرضية, ارتباك, زيادة التعرق (غالبا), أرق, السقوط العرضي, повышение показателей печеночной активности (أحيانا), التشنجات, язвенное поражение двенадцатиперстной кишки, الذبحة الصدرية, احتشاء عضلة القلب (نادرا), عدم انتظام ضربات القلب (على سبيل المثال, AV блокада, الرجفان الأذيني, عدم انتظام دقات القلب), ارتفاع ضغط الدم, التهاب البنكرياس, نزيف الجهاز الهضمي, الهلوسة (نادرا); في بعض الحالات – тяжелая рвота, приводящая к разрыву пищевода (تردد غير معروف).

ردود الفعل الجلدية

При применении ТТС Экселон^® наиболее часто отмечалось покраснение кожи (эritema) в месте аппликации, обычно исчезающее у большинства пациентов в течение 24 لا. В клинических исследованиях при применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч отмечалось легкое (21.8%), معتدل (12.5%), выраженное (6.5%) حمامي, зуд легкой (11.9%), умеренной (7.3%) и выраженной (5%) درجات.

На фоне терапии ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч зуд и эритема наблюдались у 1.7% و 1.1% المرضى, على التوالي. Большинство кожных реакций развивались только в области аппликации ТТС. При применении ТТС Экселон^® 9.5 мг/24 ч прекращение лечения препаратом из-за развития дерматологических реакций отмечалось только в 2.4% الحالات.

موانع

— повышенная чувствительность к ривастигмину и другим компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к другим производным карбамата.

من الحذر следует применять ривастигмин (как и другие холиномиметические средства) у пациентов с СССУ или нарушениями проводимости (sinoatrialynaya الحصار, AV блокада).

التحفيز الكوليني يمكن أن تعزز إفراز حمض الهيدروكلوريك في المعدة, приводить к усилению обструкции мочевыводящих путей и обострению судорожного синдрома, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении ривастигмина больным, предрасположенным к этим состояниям.

С осторожностью следует применять препарат у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями дыхательных путей в анамнезе.

С осторожностью следует проводить подбор дозы препарата при превышении дозы ривастигмина (ТТС Экселон^® 9.5 ملغ / 24 ساعة) у пациентов с массой тела менее 50 كجم (в таких случаях отмечалось более частое развитие нежелательных реакций и возникала необходимость прекращения терапии) и у пациентов с выраженными нарушениями функции печени (TK. возможно более частое развитие нежелательных реакций).

الحمل والرضاعة

Безопасность применения ривастигмина при беременности у человека до настоящего времени не установлена, поэтому препарат можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

غير معروف, выделяется ли ривастигмин с грудным молоком у человека. Поэтому во время применения препарата следует отказаться от грудного вскармливания.

IN الدراسات التجريبية عروض, что ривастигмин не обладает тератогенными свойствами.

تحذيرات

Частота развития и тяжесть побочных эффектов обычно повышается при увеличении дозы ривастигмина, особенно в период изменения дозы.

Выраженность таких нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы, الغثيان والقيء, наблюдающихся в начале лечения или при повышении дозы препарата, может уменьшаться при снижении дозы ривастигмина. Если терапия Экселоном^® прерывается на несколько дней, следует опять начинать титрование с ТТС Экселон^® 4.6ملغ / 24 ساعة.

Поскольку у пациентов с болезнью Альцгеймера на фоне терапии ингибиторами холинэстеразы, включая ривастигмин, может отмечаться снижение массы тела, во время терапии ТТС Экселон^® необходимо контролировать массу тела больных.

استخدام في طب الأطفال

Применение ривастигмина у детей не изучалось, هكذا, не рекомендуется назначать препарат الأطفال والمراهقين الذين تقل أعمارهم عن 18 سنوات.

آثار على القدرة على قيادة المركبات والآليات الإدارية

المرضى, получавших терапию ривастигмином, возможно развитие головокружения и бессонницы, особенно в начале лечения или при изменении дозы препарата. Способность пациента с деменцией, получающего лечение препаратом, управлять автотранспортом и/или работать с механизмами должна регулярно оцениваться лечащим врачом.

جرعة مفرطة

الأعراض: случайная передозировка препарата в большинстве случаев не сопровождалась какими-либо клиническими проявлениями; практически все пациенты продолжали лечение ривастигмином. При передозировке отмечались тошнота, قيء, الإسهال, زيادة ملحوظة في ضغط الدم, الهلوسة. Учитывая ваготонический эффект ингибиторов холинэстеразы на ЧСС, нельзя исключить возникновение брадикардии и/или обморочных состояний. В одном случае было принято 46 ملغ; после консервативного лечения через 24 ч наблюдалось полное выздоровление.

Данных о передозировке при применении ТТС Экселон^® لا.

علاج: поскольку T_1/2 ривастигмина из плазмы составляет около 3.4 لا, а длительность ингибирования ацетилхолинэстеразы составляет около 9 لا, в случаях бессимптомно протекающей передозировки рекомендуется не применять ТТС Экселон^® خلال لاحقا 24 لا. Если передозировка сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, следует рассмотреть вопрос о применении противорвотных средств. При возникновении других нежелательных явлений при необходимости проводят соответствующее симптоматическое лечение.

При значительной передозировке может быть применен атропина сульфат, начальная доза которого составляет 0.03 мг/кг в/в; последующее дозирование зависит от клинического эффекта. Применение скополамина в качестве антидота не рекомендуется.

التفاعلات المخدرات

Специального изучения взаимодействия ТТС Экселон^® с другими лекарственными средствами не проводилось.

Ривастигмин метаболизируется преимущественно путем гидролиза при участии эстераз. Метаболизм ривастигмина при участии основных изоферментов цитохрома Р450 происходит в минимальной степени. وهكذا, фармакокинетического взаимодействия ривастигмина с другими лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием данных ферментов, не предвидится.

У здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия между ривастигмином и дигоксином, varfarinom, диазепамом или флуоксетином выявлено не было. Вызванное варфарином увеличение протромбинового времени при назначении ривастигмина не изменялось. При одновременном применении ривастигмина и дигоксина неблагоприятного влияния на внутрисердечную проводимость отмечено не было.

Одновременное применение ривастигмина с такими часто применяющимися препаратами, как антациды, القيء, الأدوية سكر الدم عن طريق الفم, антигипертензивные средства центрального действия, حاصرات بيتا, حاصرات قنوات الكالسيوم, استعدادات, оказывающие положительное инотропное действие, антиангинальные средства, هرمون الاستروجين, المسكنات, включая НПВС, бензодиазепины и антигистаминные средства, не сопровождалось какими-либо изменениями кинетики ривастигмина или повышением риска возникновения клинически значимых нежелательных явлений.

Поскольку ривастигмин оказывает влияние на холинергические структуры, его не следует назначать вместе с холиномиметическими препаратами, а при его одновременном назначении с антихолинергическими препаратами следует учитывать разнонаправленность действия этих препаратов и ТТС Экселон^®.

При проведении анестезии ривастигмин, являясь ингибитором холинэстсразы, может усиливать эффекты деполяризующих миорелаксантов (миорелаксантов сукцинилхолинового типа).

شروط توريد الصيدليات

يتم تحريرها الدواء تحت صفة طبية.

الشروط والأحكام

يجب أن يتم تخزين الدواء بعيدا عن متناول الأطفال, مكان جاف عند درجة حرارة لا تزيد 25 ° C. مدة الصلاحية – 2 سنة.