ايفافيرنز
عندما ATH:
J05AG03
ميزة.
Кристаллический порошок от белого до слегка розового цвета, غير قابلة للذوبان في الماء عمليا (< 10 ميكروغرام / مل). الوزن الجزيئي الغرامي 315,68.
الدوائية العمل.
المضادة للفيروسات, منع فيروس نقص المناعة البشرية الناسخ العكسي.
تطبيق.
ВИЧ−1 инфекция (الجمع بين العلاج).
موانع.
فرط الحساسية.
تنطبق قيود.
Нельзя назначать одновременно с терфенадином, astemizolom, cizapridom, мидазоламом или триазоламом и алкалоидами спорыньи (конкуренция эфавиренза за CYP3A4 может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность проявления серьезных и/или опасных для жизни нежелательных явлений в т.ч. сердечных аритмий, пролонгирования седативного эффекта или угнетения дыхания).
الحمل والرضاعة الطبيعية.
Беременность должна быть исключена у женщин, получающих эфавиренз (в экспериментах на приматах эфавиренз проходил через плаценту и оказывал тератогенное действие). Перед началом лечения женщины детородного возраста должны пройти тестирование на беременность и во время лечения всегда использовать методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (على سبيل المثال, пероральные или другие гормональные контрацептивы).
В случае беременности применение эфавиренза допустимо только в тех случаях, когда его возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода (لم تكن دراسات كافية وتسيطر عليها بشكل جيد في النساء الحوامل).
Грудное вскармливание не рекомендуется из-за потенциального риска передачи вируса и, хотя не известно, выделяется ли эфавиренз с молоком у человека, возможных тяжелых побочных эффектов эфавиренза у младенцев. وقد أظهرت الدراسات على الفئران, что эфавиренз экскретируется с молоком.
آثار جانبية.
Эфавиренц изучался более чем на 2000 больных и обычно в ходе клинических испытаний хорошо переносился. В контролируемых клинических испытаниях в подгруппе из 413 المرضى, تلقي 600 мг/сут эфавиренза в комбинации с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями, على الأقل, معتدلة, связанными с лечением, كنا:
من الجهاز العصبي والحواس: دوخة (9,2%), صداع (6,3%), أرق (6,1%), الإعياء (5,6%), ضعف التركيز (5,3%).
في التجارب السريرية التي تسيطر عليها،, в которых эфавиренз (600 ملغ) назначался совместно с другими антиретровирусными препаратами, неврологические симптомы средней и сильной степени интенсивности отмечались у 22,8% больных по сравнению с 10,1% في المجموعة الضابطة. Тяжелые неврологические симптомы отмечались у 2,9% المرضى, получавших эфавиренз (600 ملغ / يوم), و 1,3% больных в контрольной группе, في 2,7% больных в связи с неврологическими симптомами лечение было отменено. Эти симптомы обычно возникали в течение первых 1–2 дней лечения и, عادة, проходили через 2–4 нед.
Сообщается о серьезных психиатрических побочных действиях у пациентов, принимавших эфавиренз. В контролируемых испытаниях частота серьезных психиатрических симптомов у пациентов, получавших эфавиренз, и в контрольной группе составила соответственно: тяжелая депрессия — 1,6 و 0,6%, суицидальные мысли — 0,6 و 0,3%, нефатальные попытки суицида — 0,4 و 0%, агрессивное поведение — 0,4 و 0,3%, параноидные реакции — 0,4 و 0,3%, маниакальные реакции — 0,1 و 0%. بالإضافة إلى, مع تواتر أكثر من 2% المرضى, леченных эфавирензом, и в контрольной группе встречались: الاكتئاب - 15,8 و 13,1%, القلق 11,1 و 7,6%, العصبية – 6,3 و 2%.
من الجهاز الهضمي: غثيان (10,4%), الإسهال (6,8%), ونادراً ما الألم العصبي, وجع بطن.
للبشرة: طفح جلدي (в виде легких или умеренных макулопапулезных кожных высыпаний, которые появлялись в течение первых 2 بعد أسابيع من المعالجة; у большинства больных сыпь проходила при продолжении лечения в течение 1 أشهر, в клинических испытаниях на больных, получавших по 600 мг эфавиренза, тяжелая сыпь развилась у 0,7% المرضى, في 1,7% в связи с сыпью лечение было отменено); многоформная эритема или синдром Стивенса — Джонсона (0,14% среди более чем 2000 المرضى).
تعاون.
При одновременном применении эфавиренза, являющегося индуктором CYP3A4 في الجسم الحي, может снижаться концентрация в плазме других соединений, являющихся субстратами CYP3A4.
Уменьшается AUC и Сماكس اندينافير (доза индинавира составляла 800 ملغ كل 8 لا) حول 31 و 16% على التوالي (в связи с этим дозу индинавира повышают с 800 إلى 1000 ملغ كل 8 لا, при этом коррекция дозы эфавиренза не требуется; индинавир в дозе 1200 ملغ كل 12 ч назначался лишь ограниченному числу больных).
Комбинированное применение с ритонавиром (ритонавир — 500 ملغ كل 12 لا, эфавиренз — 600 ملغ 1 مرة واحدة يوميا في وقت النوم) у неинфицированных добровольцев плохо переносилось и приводило к увеличению частоты нежелательных клинических явлений (например головокружение, غثيان, مذل) и отклонений лабораторных показателей (زيادة في إنزيمات الكبد).
Уменьшается Cماكس и AUC саквинавира (1200 ملغ 3 раза в сутки в виде мягкого желе) на 45–50 и 62% على التوالي.
Одновременный прием эфавиренза (400 ملغ 1 مرة في اليوم) и кларитромицина (500 ملغ كل 12 لا) خلال 7 дней приводило к значительному изменению фармакокинетики кларитромицина: جماكس и AUC кларитромицина уменьшались на 26 و 39% على التوالي, أ جماكس и AUC гидроксиметаболита кларитромицина увеличивались на 49 و 34% على التوالي. Клиническая значимость этих изменений не установлена. Среди неинфицированных добровольцев у 46% при приеме эфавиренза и кларитромицина появилась сыпь. При назначении эфавиренза вместе с кларитромицином коррекции дозы эфавиренза не требуется. Следует рассмотреть альтернативу применению кларитромицина.
Эфавиренз увеличивает AUC этинилэстрадиола на 37% (изучался только этинилэстрадиоловый компонент пероральных контрацептивов), достоверных изменений Сماكس этинилэстрадиола не отмечено. Клиническое значение этих эффектов не известно. Влияния разовой дозы этинилэстрадиола на Сماكس или AUC эфавиренза не наблюдалось.
Не связывается с каннабиноидными рецепторами. У неинфицированных больных, получавших эфавиренз, отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды (только при использовании теста CEDIA DAU Multi-Level THC, который применяется для скрининга, но не тестов, которые применяются для подтверждения положительных результатов).
الاستخدام المتزامن للأدوية, метаболизирующимися в основном изоферментами 2С9, 2С19 и 3А4, может привести к изменению плазменных концентраций совместно применяемых лекарств. В связи с этим может потребоваться соответствующая корректировка дозы этих лекарственных средств.
استعدادات, تحفيز نشاط CYP3A4 (مثل الفينوباربيتال, рифамицин, рифабутин и др.), могут увеличивать клиренс эфавиренза, что приводит к понижению плазменной концентрации.
Уменьшается Cماكس وريفابيتين AUC (300 ملغ, эфавиренз — 600 ملغ / يوم, خلال 14 أيام) على 32 و 38%, على التوالي.
Повышается Cماكس и AUC нелфинавира (нелфинавир — 750 ملغ كل 8 لا, эфавиренз — 600 ملغ, خلال 7 أيام) حول 21 و 20%.
Rifamiцin (600 ملغ / يوم ل 7 أيام) уменьшает Сماكس и AUC эфавиренза (600 ملغ / يوم) على 20 و 26% على التوالي.
Может увеличивать, или снижать плазменную концентрацию и эффект варфарина.
При совместном применение с итраконазолом и кетоконазолом может снижать их плазменную концентрацию.
بيرفوراتوم (Hypericum perforatum) или препараты его содержащие могут значительно снизить плазменный уровень эфавиренза (لا ينصح استخدام ما يصاحب ذلك).
جرعة مفرطة.
Сообщалось об усилении неврологических симптомов у больных при случайном приеме дозы 600 ملغ 2 مرة في اليوم. У одного больного отмечались непроизвольные мышечные сокращения.
علاج: تدابير الدعم العامة, включая мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием больного. Для ускорения удаления не абсорбировавшегося препарата можно применить активированный уголь. Spetsificheskiy يوجد ترياق معروف. Эффективность диализа маловероятна (эфавиренз активно связывается с белками).
الجرعات والإدارة.
داخل, بغض النظر عن وجبة, в сочетании с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
الكبار – 600 ملغ 1 مرة في اليوم. المراهقين (الذين تتراوح أعمارهم بين 17 سنوات) والأطفال (كبير 3 лет или массой тела ≥ 13 كجم) дозу назначают в зависимости от массы тела: 13–15 кг — 200 ملغ; 15–20 кг — 250 ملغ, 20–25 кг — 300 ملغ, 25–32,5 кг — 350 ملغ, 32,5–40 кг — 400 ملغ 1 مرة في اليوم. Детям массой тела более 40 كغ - 600 ملغ 1 مرة في اليوم. Эфавиренз в капсулах назначают только детям, которые способны легко глотать капсулы.
الاحتياطات.
У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, эфавиренз нужно отменять. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется применение соответствующих антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов. При отмене лечения эфавирензом следует также рассмотреть возможность отмены всех других антиретровирусных препаратов, чтобы избежать появления резистентных вирусов. После исчезновения симптомов непереносимости прием этих антиретровирусных препаратов следует начинать одновременно. Периодическая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов не рекомендуются в связи с увеличением вероятности появления мутантных вирусов, устойчивых к этим препаратам.
Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы в течение первых 2–4 нед лечения, وكذلك مريض, продолжающим в дальнейшем испытывать эти симптомы, рекомендуется принимать препарат перед сном.
У детей перед началом лечения следует рассмотреть возможность профилактики сыпи соответствующими антигистаминными препаратами.
С осторожностью назначают больным с печеночной недостаточностью (в связи с интенсивным метаболизмом эфавиренза, опосредованным цитохромом P450, и ограниченным опытом его применения у больных с хроническими заболеваниями печени).
Рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью печеночных ферментов у больных с известной или подозреваемой инфекцией гепатитом В или С в анамнезе и у больных, получающих другие лекарства, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. При назначении эфавиренза вместе с ритонавиром рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью ферментов печени.
В случае стойкого повышения сывороточных трансаминаз до уровня, أكثر من 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с неизвестным риском значительного гепатотоксического действия.
Во время лечения рекомендуется постоянный контроль за уровнем холестерина.
Поскольку возможное взаимодействие эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежный метод барьерной контрацепции.
Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеаз не рекомендуется.
المرضى, имевшие психические нарушения в анамнезе, подвержены большему риску серьезных психиатрических побочных эффектов, таких как маниакальные реакции, тяжелая депрессия и суицидальные мысли. При возникновении серьезных психиатрических побочных эффектов пациента необходимо обследовать на наличие связи этих эффектов с применением эфавиренза и, если эта связь установлена, то оценить соотношение пользы и риска дальнейшей терапии.
تحذيرات.
Нельзя применять в качестве единственного средства для лечения ВИЧ или добавлять в качестве единственного средства при неэффективности других средств. При монотерапии эфавирензем быстро развивается устойчивость вируса. Лечение эфавирензом всегда следует начинать в комбинации с одним или несколькими новыми антиретровирусными препаратами, которых больной ранее не получал. При подборе новых антиретровирусных препаратов для применения их в сочетании с эфавирензом следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.
لا يظهر, что снижение или дробление суточной дозы оказывает благоприятное действие, поэтому не рекомендуется.
Пациентов необходимо информировать о возможных неврологических и психиатрических реакциях, а также о потенциальном аддитивном эффекте на ЦНС при одновременном приеме с алкоголем или психотропными препаратами.
