Dasatinib

عندما ATH:
L01XE06

الدوائية العمل

وكيل انتيتومور, مثبط التيروزين كيناز البروتين: BCR-ABL, عائلة SRC (SRC, LCK, YES, FYN), ج-KIT, EPHA2 и PDGFR бета. يرتبط مع العديد формами ABL киназы, تنشط في خطوط الخلايا سرطان الدم, مدى حساسية, أو مقاومة للimatinib. وهو يحول دون نمو خطوط الخلايا وسرطان الدم النقوي المزمن سرطان الدم الليمفاوي الحاد overexpressing BCR-ABL. التغلب على مقاومة imatinib, ترتبط طفرات في مجال BCR-ABL كيناز, تفعيل مسارات الإشارات بديلة, SRC تحركات عائلته المكونة من (LYN, NSK) وoverexpression المتعددة الجينات المقاومة.

الدوائية

TCmax - 0،5-6, AUC والقضاء يتناسب مع جرعة 15-240 ملغ / يوم. بجرعة 100 ملغ بعد 30 دقيقة بعد الزيادات جبة دسمة AUC من قبل 14% (تأثير الغذاء ليس له أهمية سريرية). حجم التوزيع - 2505 ل (وزعت بشكل كبير في الفضاء خارج الأوعية). الاتصال البروتينات dasatinib - 96%, الأنا aktivnogo الأيض - 93%, ويكون مستقلا عن التركيز في نطاق 100-500 نانوغرام / مل. استقلاب بواسطة الانزيمات السيتوكروم P450 ZA4, فلافين التي تحتوي على أكسيجيناز أحادية 3 ويوريدين ثنائي فسفات-glucuronosyltransferase. CYP3A4 هو انزيم رئيسي, المشاركة في تشكيل المستقلب الفعال. AUC aktivnogo الأيض - 5% от AUC дазатиниба, نقطة O. المستقلب النشط ليس لديه عمل كبير الدوائية. في الكبد microsomes، dasatinib ضعيف, بغض النظر عن تأثير كابح المرة ضد CYP3A4. T1 / 2 - 5/3 ч. عرض (خلال 10 أيام) أساسا الأمعاء - 85% (19% في شكل دون تغيير), براعم - 4% (0,1% في شكل دون تغيير).

شهادة

ابيضاض الدم النقوي المزمن في المرحلة المزمنة, مرحلة متسارعة, limfoidnogo أو mieloidnogo الأزمة blastnogo (عدم فعالية العلاج السابق, بما في ذلك imatinib). سرطان الدم الليمفاوي الحاد مع صبغي فيلادلفيا إيجابي (عدم فعالية العلاج السابق).

موانع

فرط الحساسية, فترة الحمل, الرضاعة, الطفولة والمراهقة (إلى 18 سنوات).

بعناية. فشل كبدي.

جرعة نظام

داخل, البلع كله, بغض النظر عن وجبة.

في المرحلة المزمنة سرطان الدم النخاعي المزمن 100-140 ملغ 1 مرة (في الصباح أو في المساء) أو 100 ملغ 2 مرات يوميا في سرطان الدم النخاعي المزمن المتقدم وسرطان الدم الليمفاوي الحاد مع صبغي فيلادلفيا إيجابي.

في حالات أخرى، 70 ملغ 2 مرة في اليوم (أثناء تناول الطعام) أو 140 ملغ 1 مرة في اليوم (صيام).

عن طريق تقليل عدد العدلات المطلق أقل من 500 / لتر و / أو عدد الصفيحات أقل من 50000 / ميكروليتر (سرطان الدم النخاعي المزمن في المرحلة المزمنة) يجب أخذ قسط من الراحة في العلاج حتى العدلات المطلق لأكثر من 1000 / لتر وعدد الصفيحات أكبر من 50000 / ميكروليتر. ثم استئناف العلاج في نفس الجرعة.

إذا كان عدد الصفائح الدموية أقل من 25000 / لتر و / أو عدد العدلات المطلق يصبح أقل من 500 / ملم (أكثر من 7 أيام) - جعل انقطاع في العلاج و, بعد الوصول إلى المعايير, استئناف العلاج بجرعة مخفضة 80 ملغ 1 مرة في اليوم (الحلقة الثانية) أو التوقف عن العلاج (الحلقة الثالثة).

في حالة العدلات المطلق عد أقل من 500 / لتر و / أو الصفائح الدموية أقل وزنا 10000 / ميكروليتر في مرحلة متسارعة أو أزمة الانفجار من سرطان الدم النخاعي المزمن وسرطان الدم الليمفاوي الحاد مع كروموسوم فيلادلفيا إيجابي يجب أن تأكد أولا, قلة الكريات هذا ليس بسبب سرطان الدم (نضح أو خزعة kostnogo mozga). إذا لم يرتبط قلة الكريات مع سرطان الدم, يجب أن توقف العلاج حتى العدلات المطلق لأكثر من 1000 / لتر وعدد الصفائح الدموية أكثر من 20000 / ميكروليتر واستئناف العلاج في نفس الجرعة.

في حالة العود يجب أن نؤكد مرة أخرى على طبيعة قلة الكريات واستئناف العلاج بجرعة مخفضة 50 ملغ 2 مرة في اليوم (الحلقة الثانية) أو 40 ملغ 2 مرة في اليوم (الحلقة الثالثة). إذا نشأت قلة الكريات المرتبطة بسرطان الدم, وينبغي النظر في زيادة الجرعة ل 100 ملغ 2 مرة في اليوم.

الآثار الجانبية

تردد: غالبا (أكثر 1/100 أقل 10/100), النادر (أكثر 1/1000 أقل 1/100).

من الجهاز الهضمي: في كثير من الأحيان - الإسهال, غثيان, قيء, الإمساك, وجع بطن, التهاب الغشاء المخاطي للفم (بما في ذلك التهاب الغشاء المخاطي / التهاب الفم), إلتهاب المعدة, التهاب القولون, التهاب الأمعاء, شقوق الشرج, عسر البلع, اضطرابات الأكل; نادرا - التهاب المريء, قرحة المعدة والأمعاء العليا, انسداد الأمعاء, التهاب البنكرياس, التهاب المرارة, التهاب الكبد, ركود صفراوي, الزيادة في الترانساميناسات, giperʙiliruʙinemija, استسقاء.

للبشرة والجلد الزوائد: أجزاء - الثعلبة, جفاف, حب الشباب, خلايا النحل, إلتهاب الجلد (بما في ذلك الأكزيما), حساسية للضوء, تغيرات الأظافر, اضطرابات تصبغ; نادرا - التقرحات الجلدية, الجلاد الحموي الحاد بالعدلات, التهاب الجلد الفقاعي, اليد والقدم متلازمة eritrodizestezii.

الجهاز التنفسي: تتسرب الرئوية - في كثير من الأحيان, الالتهاب الرئوي, ربو, وذمة رئوية, الانصباب الجنبي, سعال, ضيق التنفس; نادرا - تشنج قصبي, متلازمة الضائقة التنفسية الحادة, اختناق شبكي.

CNS: في كثير من الأحيان - النعاس, إغماء, هزة أرضية, التشنجات; Necas - فقدان الذاكرة, حادث الدماغية, نقص تروية عابرة, متلازمة اعتلال بيضاء الدماغ الخلفي عكسها.

من الجانب تكون الدم: أجزاء - نقص الصفيحات, الأنيميا, العدلات; نادرا - hypocoagulation, قلة أرومات الحمر.

من جانب الجهاز العضلي الهيكلي: في كثير من الأحيان - التهاب العضلات, ضعف العضلات, تصلب العضلات; نادرا - التهاب الأوتار, raʙdomioliz.

من CCC: في كثير من الأحيان - عدم انتظام دقات القلب, الذبحة الصدرية, kardiomegalija, احتشاء عضلة القلب, "المد والجزر" الحرارة, الزيادة / النقص في ضغط الدم; نادرا - التهاب التامور, عدم انتظام دقات القلب البطيني, متلازمة الشريان التاجي الحادة, miokardit, qtc اطالة على ECG.

من الجهاز البولي: في كثير من الأحيان - كثرة التبول, الفشل الكلوي; Necas - بروتينية.

الجهاز التناسلى: في كثير من الأحيان - التثدي; اضطرابات الدورة الشهرية - من النادر, انخفاض الرغبة الجنسية.

من الحواس: في كثير من الأحيان - التهاب الملتحمة, جفاف العين, ضجيج في الأذنين, دوار; خلل الذوق.

النتائج المخبرية: في كثير من الأحيان - نشاط CPK زيادة, زيادة تركيز التروبونين, فرط حمض يوريك الدم (متلازمة تحلل الورم); نادرا - نقص ألبومين الدم, انتهاك تراكم الصفائح الدموية, نقص كلس الدم, gipofosfatemiя.

آخر: في كثير من الأحيان - ضعف, عدوى الهربس, تعفن الدم (بما في ذلك الوفاة), التهاب الأمعاء, احتباس السوائل (وذمة طرفية); نادرا - فرط الحساسية.

جرعة مفرطة

علاج: العلاج simptomaticheskaya.

التفاعلات المخدرات

تجنب الاستعمال المشترك مع ingibitoramimi CYP3A4 (الكيتوكونازول, يتراكونازول, الاريثروميسين, كلاريثروميسين, اتازنفير, اندينافير, nefazodon, نلفينافير, ريتونافير, ساكوينافير, telithromycin) - زيادة في تركيز البلازما dasatinib. إذا لزم الأمر، والاستخدام المشترك للdasatinib تخفيض جرعة من 20-40 ملغ / يوم.

عندما جنبا إلى جنب مع محرضات من CYP3A4 (ديكساميثازون, الفينيتوين, كاربامازيبين, ريفامبيسين, الفينوباربيتال) انخفاض تركيز البلازما dasatinib. يجب أن توصف قدرة أقل للحث على انزيم.

عشبة الاستعدادات perforatum dasatinib يقلل من التركيز في بلازما الدم, لذلك لا ينصح باستخدامها المشترك.

الاستخدام المتزامن لمضادات الحموضة غير مرغوب فيه; إذا لزم الأمر، يتم نقلهم ل 2 ساعات قبل أو بعد 2 ساعة بعد إدارة dasatinib.

قمع إفراز حمض الهيدروكلوريك حاصرات مستقبلات H2 الهستامين ومثبطات مضخة البروتون (فاموتيدين وأوميبرازول) يقلل من تركيز dasatinib. لا ينصح استخدام المشترك.

ركائز CYP3A4 مع مجموعة العلاجي الضيق (alfentanil, astemizol, تيرفينادين, سيسابريد, السيكلوسبورين, الفنتانيل, pimozid, الكينيدين, sirolimus و, تاكروليموس, ergotamin, digidroergotamin) وينبغي أن تستخدم بحذر عندما يقترن dasatinib.

تحذيرات

في علاج نقص الصفيحات الدموية الشديدة يمكن أن يحدث, فقر الدم والعدلات, بشكل متكرر أكثر في المرضى الذين يعانون من مرحلة متقدمة CML أو سرطان الدم الليمفاوي الحاد مع صبغي فيلادلفيا إيجابي. نخاع العظم هو عكسها وتجري في الوقت إلغاء أو تخفيض الجرعة.

يجب أن يتم تنفيذ تعداد الدم الكامل 1 مرة واحدة في الأسبوع في أول 2 أشهر من العلاج, ثم 1 مرة واحدة في الشهر، أو أكثر في كثير من الأحيان (كما هو مبين سريريا).

في الصفيحات الشديدة يمكن ملاحظة نزيف, نزيف في الدماغ, بما في ذلك الوفاة.

قد تواجه احتباس السوائل (الجنبي, انصباب التامور, استسقاء vyrajyennyi, وذمة معممة, وذمة رئوية).

احتباس السوائل أو تعديل مدرات البول دورات قصيرة من الكورتيزون, في الانصباب الجنبي الشديد قد تتطلب بزل الصدر والعلاج بالأوكسجين.

يستخدم Dasatinib بحذر في المرضى الذين يعانون من فترة qtc في فترات طويلة أو المعرضين لخطر استطالة (نقص بوتاسيوم الدم, gipomagniemiya, الخلقية متلازمة كيو تي الطويلة, مع العلاج ارتفاع معدل ضربات القلب، الخ. رئيس الوزراء, قادرة على إطالة فترة QT, العلاج السابق مع جرعات عالية من anthracyclines). قبل العلاج dasatinib يجب أن يقوم تصحيح نقص بوتاسيوم الدم ونقص مغنيزيوم.

الزيادة في الترانساميناسات, giperʙiliruʙinemija 3 أو 4 الفن., نقص كلس الدم ونقص فوسفات الدم 3 أو 4 مقالة. وقد لوحظت بشكل متكرر أكثر في المرضى الذين يعانون من أزمة المرحلة الانفجار الدم النخاعي أو اللمفاوية سرطان الدم النخاعي المزمن, مع سرطان الدم الليمفاوي الحاد مع صبغي فيلادلفيا إيجابي.

تطبيع الترانساميناسات و / أو تركيز البيليروبين يحدث بعد تخفيض الجرعة أو انقطاع العلاج. الإغاثة من نقص كلس الدم 3 أو 4 مقالة. المخدرات CA2 نفذت (داخل).