بورتيزوميب

عندما ATH:
L01XX32

وكيل انتيتومور, протеасомный ингибитор. Бортезомиб представляет собой модифицированную борную кислоту. Растворимость в воде 3,3–3,8 мг/мл в диапазоне pH 2–6,5. الوزن الجزيئي الغرامي 384,24.

الدوائية العمل.
انتيتومور.

تطبيق.

Множественная миелома у пациентов, прошедших, الأقل, 2 علاج, у которых наблюдается прогрессирование болезни после последнего курса.

طفولة (لم تثبت سلامة وفعالية في الأطفال).

يمكن أن تعطى للمرأة الحامل إلا إذا, إذا كانت فوائد العلاج تفوق المخاطر المحتملة على الجنين (لم تجر دراسات كافية وتسيطر عليها بشكل جيد في النساء الحوامل). غير معروف, проходит ли бортезомиб через плаценту. وفي حالة الحمل أو أثناء فترة الحمل المخطط يجب إخطار مريض الخطر المحتمل على الجنين. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

فئة الإجراءات تؤدي إلى FDA - د. (هناك أدلة من خطر الآثار السلبية للمخدرات على الجنين البشري, التي تم الحصول عليها في مجال البحوث أو الممارسة, ومع ذلك، فإن الفوائد المحتملة, المرتبطة بالمخدرات في الحمل, قد يبرر استخدامه, على الرغم من المخاطر المحتملة, إذا كانت هناك حاجة للدواء في الحالات التي تهدد الحياة أو المرض الشديد, عندما كلاء أكثر أمانا يجب عدم استخدام أو غير فعالة.)

Бортезомиб не проявлял тератогенных свойств в доклинических исследованиях токсичности у крыс и кроликов при наивысшей тестируемой дозе (0,075 مغ / كغ; 0,5 مغ/م² у крыс и 0,05 مغ / كغ; 0,6 مغ/م² الأرانب) при введении в период органогенеза. Эти дозы примерно эквивалентны 1/2 клинической дозы 1,3 مغ/م² على أساس مساحة سطح الجسم.

У беременных крольчих, получавших бортезомиб в период органогенеза в дозе 0,05 مغ / كغ (0,6 مغ/م²), наблюдались значительные постимплантационные потери и снижение числа жизнеспособных детенышей при рождении. Детеныши из этих приплодов при рождении имели также сниженную массу тела.

غير معروف, проникает ли бортезомиб в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на детей, الرضاعة الطبيعية, на время терапии бортезомибом необходимо прекратить кормление грудью.

Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 مغ/م² дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения — 21 يوم) максимально в течение не более 8 دورات.

Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость, الضعف العام, توعك) (65%), غثيان (64%), الإسهال (51%), قلة الشهية (включая анорексию) (43%), الإمساك (43%), نقص الصفيحات (43%), الاعتلال العصبي المحيطي (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%), حمى (36%), قيء (36%), الأنيميا (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 سمية, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) والعدلات (3%).

В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ≥10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.

آثار جانبية, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228)

Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай, безотносительно причины, который имел результатом летальный исход, был угрожающим жизни, требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию, приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.

Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) من 228 المرضى. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%), الالتهاب الرئوي (7%), الإسهال (6%), قيء (5%), degidratatsiya (5%), غثيان (4%).

آثار جانبية, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% المرضى. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), نقص الصفيحات (4%), الإسهال (2%), تعب (2%).

Были зафиксированы два летальных исхода, которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай — из-за дыхательной недостаточности.

Астенические состояния (تعب, ضعف معمم, توعك). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 و 2 مستوى خطورة. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. يقينا 3 степени выраженности была отмечена у 18% المرضى. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% المرضى.

Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов — тошнота, الإسهال, الإمساك, قيء. الآثار 3 و 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% المرضى. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень — менее чем у 1% المرضى. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% المرضى. انخفاض الشهية (فقدان الشهية) была отмечена как побочный эффект у 43% المرضى (3 степени выраженности — 3%).

قلة الصفيحات при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% المرضى, она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (من 1 بواسطة 11 يوم) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 بواسطة 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% مقارنة مع الأصل. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 عشر. خلية / مل أو أقل 10 عشر. клеток/мкл у 27 و 3% من المرضى، على التوالي. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% المرضى.

Периферическая сенсорная нейропатия. الاعتلال العصبي, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% الحالات. الاعتلال العصبي المحيطي 3 степени — у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 درجات. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% الحالات. أكثر من 80% المرضى, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 من 41 المريض) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.

حمى (>38 ° C) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% المرضى.

العدلات встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень — в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.

Gipotenziya (включая сообщения об ортостатической гипотензии) لاحظت في 12% المرضى, большинство случаев были 1 و 2 خطورة, في 4% - 3 درجات, ни у кого не было гипотензии 4 خطورة. المرضى, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, في 1/3 — периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. في 4% пациентов с гипотензией, включая ортостатическую, отмечались одновременно обморочные состояния.

Серьезные побочные эффекты خلال التجارب السريرية. تقريبا 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше), рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента, получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сóлидными опухолями.

Заболевания крови и лимфатической системы: диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.

مرض القلب: приступы фибрилляции предсердий, رفرفة أذينية, сердечный амилоидоз, السكتة القلبية, قصور القلب الاحتقاني, نقص تروية عضلة القلب, احتشاء عضلة القلب, انصباب التامور, وذمة رئوية, عدم انتظام دقات القلب البطيني.

أمراض الجهاز الهضمي: استسقاء, عسر البلع, الفضلات, التهاب المعدة النزفي, gematemezis, pseudoileus, обструкция толстого кишечника, обструкция тонкого кишечника, прободение тостой кишки, التهاب الفم, أرض, التهاب البنكرياس الحاد.

Гепатобилиарная система: giperʙiliruʙinemija, тромбоз портальной вены.

جهاز المناعة: ردود فعل الحساسية, تفاعلات فرط الحساسية.

العدوى والإصابة: تجرثم.

ضرر, отравление, مضاعفات: الكسور, ورم دموي تحت الجافية.

Метаболизм и обмен веществ: نقص كلس الدم, فرط حمض يوريك الدم, نقص بوتاسيوم الدم, giponatriemiya, متلازمة تحلل الورم.

الجهاز العصبي: ترنح, غيبوبة, دوخة, التلفظ, ضعف الجهاز العصبي اللاإرادي, паралич черепно-мозговых нервов, المضبوطات نوع الصرع الكبير, السكتة الدماغية النزفية, اضطرابات الحركة, انضغاط الحبل الشوكي, tranzitornaya هجوم ishemicheskaya.

طب النفس: ažitaciâ, ارتباك, ذهان, أفكار انتحارية.

Почки и мочевыводящие пути: почечные камни, билатеральный гидронефроз, المثانة تشنج, بيلة دموية, سلس البول, احتباس البول, الفشل الكلوي (الحادة والمزمنة), клубочковый пролиферативный нефрит.

الجهاز التنفسي: متلازمة الضائقة التنفسية الحادة, انخماص, تفاقم مرض الانسداد الرئوي المزمن, عسر البلع, بحة في الصوت, ضيق في التنفس على الجهد المبذول, نزف الأنف, نفث الدم, gipoksiya, تسلل legkïx, الانصباب الجنبي, التهاب رئوي, الضائقة التنفسية, قصور في الجهاز التنفسي.

Сосудистые: الاضطرابات الدماغية, جلطة, периферическая эмболия, الانسداد الرئوي.

تعاون.

IN في المختبر исследованиях на микросомах печени человека показано, что бортезомиб является субстратом для изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. За состоянием пациентов, получающих одновременно бортезомиб и ЛС, являющиеся ингибиторами или индукторами CYP3A4, следует тщательно наблюдать ввиду возможности токсического действия или снижения эффективности терапии. Во время клинических испытаний сообщалось о гипогликемии и гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства. المرضى, принимающих одновременно бортезомиб и пероральные гипогликемические ЛС, может потребоваться мониторинг уровня глюкозы в крови и корректировка дозы гипогликемического средства.

Бортезомиб является слабым ингибитором микросомальных печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3А4 с IC₅₀ >30 μM (>11,5 ميكروغرام / مل). Бортезомиб может ингибировать активность CYP2C19 (IC₅₀=18 μM; 6,9 ميكروغرام / مل) и увеличивать экспозицию веществ, которые являются субстратом для этого фермента. Бортезомиб не индуцирует активность CYP3A4 и CYP1А2 в первичной культуре человеческих гепатоцитов.

جرعة مفرطة.

Описан один случай передозировки бортезомиба (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 مرات) у больного с сепсисом, закончившийся летальным исходом.

الأعراض: острое развитие симптоматической гипотензии и тромбоцитопении.

علاج: контроль показателей гемодинамики, الحفاظ على الوظائف الحيوية, العلاج simptomaticheskaya (مدفوع. العلاج infuzionnaya). ترياق Spetsificheskiy غير معروف.

الجرعات والإدارة.

B /. الجرعة الموصى بها 1,3 مغ/م² в виде болюса в течение 3–5 с дважды в неделю в течение 2 شمس (في 1, 4, 8 و 11 يوم) после 10-дневного перерыва (дни 12–21). Для длительной терапии более 8 циклов можно вводить препарат по стандартной схеме или в поддерживающем режиме — 1 مرة واحدة في الأسبوع ل 4 شمس (أيام 1, 8, 15 و 22) после 13-дневного перерыва (дни 23–35). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 لا.

الاحتياطات.

Бортезомиб может назначаться только врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

الاعتلال العصبي المحيطي. При возникновении нейропатии (سم. "الآثار الجانبية"), преимущественно сенсорной (хотя отмечались и другие случаи, مدفوع. смешанной сенсорно-моторной нейропатии), проводят поддерживающую терапию. У пациентов с предшествующими симптомами (нечувствительность, боль или жжение в руках или ногах) и/или признаками периферической нейропатии возможно обострение заболевания. Следует проводить наблюдение за пациентами для своевременного выявления таких симптомов, как ощущение жжения, giperesteziya, gipesteziya, مذل, дискомфорт или нейропатическая боль. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима дозирования.

Gipotenziya. Поскольку терапия бортезомибом сопровождается развитием ортостатической гипотензии (سم. "الآثار الجانبية"), которая может наблюдаться в ходе терапии, то следует соблюдать осторожность при лечении больных, имевших в анамнезе эпизоды потери сознания, получающих гипотензивные ЛС, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты.

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся قصور القلب الاحتقاني, к которой может предрасполагать задержка жидкости.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов.

قلة الصفيحات обычно максимально выражена на 11-й день цикла, уровень тромбоцитов восстанавливается до исходного значения к следующему циклу (سم. "الآثار الجانبية"). При снижении числа тромбоцитов менее 25 тыс./мкл терапию следует приостановить, при восстановлении числа тромбоцитов — продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Имеются сообщения о гастроинтестинальных и интрацеребральных геморрагиях, ассоциированных с вызываемой бортезомибом тромбоцитопенией. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

Для профилактики тошноты и рвоты применяют противорвотные препараты, при возникновении диареи — противодиарейные ЛС, для профилактики или лечения обезвоживания — регидратационную терапию и поддержание водно-электролитного баланса. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника следует проводить динамическое наблюдение за больными с запорами.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для профилактики гиперурикемии — обильное питье, при необходимости — аллопуринол и подщелачивание мочи. При терапии больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, TK. неизвестно влияние угнетения активности протеасомы при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При работе с препаратом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Некоторые побочные эффекты (تعب, دوخة, هبوط ضغط الدم الانتصابي, عدم وضوح الرؤية), могут сказаться на способности управлять автомобилем и выполнять деятельность, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поэтому следует соблюдать особую осторожность.