ATRIANS

المادة الفعالة: неларабин
عندما ATH: L01BB07
CCF: المضادة للسرطان المخدرات. Antimetaʙolit
ICD-10 رموز (شهادة): Q91.0
عندما CSF: 22.02.02
الشركة المصنعة: شركة جلاكسو سميث كلاين للتجارة (روسيا)

الدوائية شكل, التركيب والتغليف

حل للتسريب واضح, عديم اللون, دون شوائب الميكانيكية مرئية.

سواغ: كلوريد الصوديوم, حامض الهيدروكلوريك, هيدروكسيد الصوديوم, المياه د/و.

50 مل – زجاجات (6) – حزم من الورق المقوى.

الدوائية العمل

المضادة للسرطان المخدرات. Antimetaʙolit. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, ثم, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, بناء على ذلك, гибель клетки. في المختبر انه عرض, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.

الدوائية

امتصاص

ج_ماكس ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, من C_ماكس неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 مغ/م² взрослым больным средние значения C_ماكس неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 مليمول, على التوالي.

AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, على التوالي, после инфузии 1500 مغ/م². Внутриклеточная C_ماكس для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения C_ماكس и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.

التوزيع

Неларабин и ара-Г характеризуются большим V_د. الخامس_د в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, على التوالي, 115 لتر / م² و 89.4 لتر / م². في Кажущийся_د ара-Г составляет 44.8 لتر / م² و 32.1 لتر / م² في البالغين والأطفال, على التوالي.

Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 مليمول. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, مدفوع. при схеме введения “1, 3, 5 يوم”.

Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений C_ماكس и AUC(_0-تي) на третий день лечения на 50% و 30%, على التوالي, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.

التمثيل الغذائي

Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. بالإضافة إلى, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.

اقتطاع

Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, تي_1/2 غير, على التوالي, 30 الألغام و 3 ч после инфузии в дозе 1500 مغ/م².

Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 إلى 2900 мг/ м² у взрослых и детей составлял, على التوالي, 138 لتر / ساعة / م² و 125 لتر / ساعة / م² في يوم 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 لتر / ساعة / م² الكبار و 10.8 لتر / ساعة / م² у детей в день 1.

Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, على التوالي, 5.3% و 23.2% من الجرعة المفروضة داخل 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 ل / – для ара-Г.

الدوائية في الحالات السريرية الخاصة

Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.

В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 مل / دقيقة, с нарушением функции почек легкой степени (CC 50-80 مل / دقيقة) и умеренной степени (CC أقل من 50 مل / دقيقة) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.

Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.

فعالية وسلامة سريرية

Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) في 18% الحالات (DI 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 إلى 195+ أسابيع; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (مجموعة 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% الحالات (DI 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 إلى 36.4 أسابيع; выживаемость через 1 год составила 14%.

У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 من 27 المرضى, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 المرضى (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 من 7 المرضى, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. في 3 منهم (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.

У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.

شهادة

У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:

— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;

— Т-клеточная лимфобластная лимфома.

جرعة نظام

Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, مع خبرة في استخدام الأدوية المضادة للسرطان.

Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.

إلى بالغ (16 وكبار السن) الجرعة الموصى بها هي 1500 مغ/م² أنا /, خلال 2 لا, в дни 1, 3 و 5 كل 21 يوم.

إلى الأطفال (إلى 16 سنوات) الجرعة الموصى بها هي 650 مغ/م², أنا /, خلال 1 لا, последовательно 5 أيام (أيام 1-5) كل 21 يوم.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при الانتهاكات وظيفة الكلى (CC أقل من 50 مل / دقيقة). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для المرضى الذين يعانون من اختلال وظائف الكبد.

Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.

الآثار الجانبية

Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 والبالغين 84 الأطفال, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: الإعياء, اضطرابات الجهاز الهضمي, انتهاكا لتكون الدم, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.

وقد صنفت وقوع أحداث سلبية على النحو التالي:: غالبا (≥1 / 10), غالبا (≥ 1/100, <1/10), أحيانا (≥1 / 1000, <1/100), نادرا (≥1 / 10 000, <1 /1000), نادرا (<1/10 000), بما في ذلك الحالات الفردية.

العدوى والإصابة: غالبا – عدوى, بما في ذلك الإنتان, бактериемию, الالتهاب الرئوي, الالتهابات الفطرية. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.

الأورام (доброкачественные и злокачественные, بما في ذلك الخراجات والأورام الحميدة): часто у взрослых – متلازمة تحلل الورم.

التمثيل الغذائي: غالبا – نقص بوتاسيوم الدم (الأطفال); غالبا – نقص بوتاسيوم الدم (الكبار), نقص كلس الدم, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (الأطفال), فقدان الشهية (الكبار), увеличение концентрации креатинина в крови.

من نظام المكونة للدم: غالبا – العدلات الحموية (الكبار), العدلات, نقص الكريات البيض (الأطفال), نقص الصفيحات, الأنيميا; غالبا – العدلات الحموية (الأطفال), نقص الكريات البيض (الكبار).

نظام القلب والأوعية الدموية: часто у взрослых – انخفاض في ضغط الدم.

الجهاز التنفسي: очень часто у взрослых – ضيق التنفس, سعال; غالبا – الانصباب الجنبي, свистящие хрипы

من الجهاز الهضمي: очень часто у взрослых – الإسهال, غثيان, قيء, الإمساك; часто у взрослых – التهاب الفم, ألم المعدة, الأطفال – الإسهال, التهاب الفم, غثيان, قيء, الإمساك.

على جزء من الكبد والقنوات الصفراوية: очень часто у детей – الزيادة في الترانساميناسات الكبد; غالبا – giperʙiliruʙinemija, في البالغين – زيادة تركيز AST.

نظام العضلات والعظام: очень часто у взрослых – ألم عضلي; часто у взрослых – ضعف العضلات, ألم في الظهر, ألم مفصلي, ألم في الأطراف, الأطفال – ألم مفصلي, ألم في الأطراف.

من الجسم ككل: очень часто у взрослых – تورم, وذمة طرفية, حمى, ألم, الإعياء, يقينا; часто у взрослых – مشية الاضطرابات, الأطفال – حمى, ألم, الإعياء, يقينا.

لجزء من الرأي: часто у взрослых – عدم وضوح الرؤية.

من الجهاز العصبي: очень часто у взрослых – دوخة, انخفاض في حساسية, تنمل, نعاس, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), صداع, الأطفال – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), صداع; часто у взрослых – ارتباك, فقدان الذاكرة, خلل الذوق, нарушение контроля равновесия тела, عدم وضوح الرؤية, التشنجات (включая конвульсии, حالة صرعية, большой эпилептический приступ), ترنح, هزة أرضية, الأطفال – نعاس, انخفاض في حساسية, تنمل, التشنجات (включая конвульсии, حالة صرعية, большой эпилептический приступ), هزة أرضية, ترنح, ارتباك; نادرا – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста

موانع

-فرط الحساسية لأي من مكونات الدواء.

الحمل والرضاعة

Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (الرضاعة الطبيعية) لا.

Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.

Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

تحذيرات

Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.

Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.

К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.

Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 وكبار السن). ربما, المرضى 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.

У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.

Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.

Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.

آثار على القدرة على قيادة المركبات والآليات الإدارية

Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.

جرعة مفرطة

Не существует специфического антидота.

الأعراض: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.

علاج: علاج أعراض. غسيل الكلى ليست فعالة.

التفاعلات المخدرات

30-минутная инфузия 30 مغ/م² флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.

Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 و CYP3A4. بالإضافة إلى, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (أقل 25%) وأنها لا تعتمد على تركيز. وهكذا, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.

Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC₅₀), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC₅₀ ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.

شروط توريد الصيدليات

يتم تحريرها الدواء تحت صفة طبية.

الشروط والأحكام

Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. مدة الصلاحية – 3 سنة.

При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 لا.