جزيره العرب

المادة الفعالة: leflunomide
عندما ATH: L04AA13
CCF: عقار للروماتيزم الأساسية
ICD-10 رموز (شهادة): M05, M07
عندما CSF: 05.02
الشركة المصنعة: سانوفي أفنتيس ألمانيا GmbH المزيد (ألمانيا)

الدوائية شكل, التركيب والتغليف

حبوب منع الحمل, فيلم المغلفة أبيض أو أبيض تقريبا, جولة, وصفت “ZBN” على جانب واحد.

سواغ: مونوهيدرات اللاكتوز, نشا الذرة, البوفيدون (بوليفيدون K25), الغروية ثاني أكسيد السيليكون, ستيرات المغنيسيوم, krospovydon.

تكوين تكوين قذيفة: gipromelloza, ماكروغول 8000, ثاني أكسيد التيتانيوم (E171), التلك.

30 PC. – زجاجات بلاستيكية (1) – حزم من الورق المقوى.
100 PC. – زجاجات بلاستيكية (1) – حزم من الورق المقوى.

حبوب منع الحمل, فيلم المغلفة от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, الثلاثي, عدسي, وصفت “ZBO” على جانب واحد.

سواغ: مونوهيدرات اللاكتوز, نشا الذرة, البوفيدون (بوليفيدون K25), الغروية ثاني أكسيد السيليكون, ستيرات المغنيسيوم, krospovydon.

تكوين تكوين قذيفة: gipromelloza, ماكروغول 8000, ثاني أكسيد التيتانيوم (E171), أكسيد الحديد الأصفر (E172), التلك.

30 PC. – زجاجات بلاستيكية (1) – حزم من الورق المقوى.
100 PC. – زجاجات بلاستيكية (1) – حزم من الورق المقوى.

حبوب منع الحمل, فيلم المغلفة أبيض أو أبيض تقريبا, جولة, وصفت “ZBP” على جانب واحد.

سواغ: مونوهيدرات اللاكتوز, نشا الذرة, البوفيدون (بوليفيدون K25), التلك, الغروية ثاني أكسيد السيليكون, ستيرات المغنيسيوم, krospovydon.

تكوين تكوين قذيفة: gipromelloza, ماكروغول 8000, ثاني أكسيد التيتانيوم (E171), التلك.

3 PC. – عبوات الفاليوم planimetric (1) – حزم من الورق المقوى.

الدوائية العمل

عقار للروماتيزم الأساسية. Оказывает антипролиферативное, المناعية (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат-дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, كما يبدو, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство ингибировать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.

Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CB-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.

Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, بما في ذلك التهاب المفاصل الروماتويدي.

Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита.

Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 أشهر.

الدوائية

الامتصاص والتوزيع

После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ на 82-95%. Прием пищи не влияет на абсорбцию лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита А771726. ج_ماكس метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или при хронической почечной недостаточности.

Из-за длительного T_1/2 А771726 использовалась нагрузочная доза 100 ملغ لل 3 أيام. Это позволило быстро достигнуть C_SS А771726. Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость при дозах от 5 ملغ 25 ملغ. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. بجرعة 20 мг/сут средняя C_SS А771726 составляла 35 ميكروغرام / مل.

التمثيل الغذائي

Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами.

اقتطاع

В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное, клиренс составляет 31 مل / ساعة. تي_1/2 – حول 2 أسابيع.

الدوائية في الحالات السريرية الخاصة

المرضى, غسيل الكلى, наблюдается более быстрое выведение, что связано с вытеснением А771726 из его связи с белками. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 مرات, конечный его T_1/2 является подобным таковому у здоровых лиц, TK. одновременно увеличивается объем распределения.

Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.

Фармакокинетика у лиц младше 18 لم يدرس سنوات.

المرضى المسنين (65 وكبار السن) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.

شهادة

— в качестве базисного препарата для лечения взрослых больных с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов;

— активная форма псориатического артрита.

جرعة نظام

Применение препарата должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артритов.

Лечение начинают с назначения в ударной дозе 100 ملغ يوميا ل 3 أيام. В качестве поддерживающей дозы при revmatoidnom اعتلال المفاصل рекомендуют прием в дозе от 10 إلى 20 ملغ 1 الوقت / يوم; في псориатическом артрите – 20 ملغ 1 الوقت / يوم.

Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 أشهر.

يجب ابتلاع الأقراص بالكامل, شرب الكثير من السوائل, بغض النظر عن وجبة.

Не требуется коррекции дозы для المرضى من كبار السن 65 лет и у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени.

الآثار الجانبية

Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: نموذجي – 1-10%, غير نموذجية – 0.1-1%, قليل – 0.01-0.1%, نادر جدا – 0.01% أقل.

نظام القلب والأوعية الدموية: نموذجي – زيادة معتدلة في الجحيم; قليل – زيادة ملحوظة في ضغط الدم; نادر جدا – التهاب الأوعية الدموية (из-за наличия основного заболевания причинная связь с приемом лефлуномида не могла быть установлена).

من الجهاز الهضمي: نموذجي – الإسهال, غثيان, قيء, فقدان الشهية, поражения слизистой оболочки полости рта (مرض القلاع, изъязвление губ), آلام في البطن, الزيادة في الترانساميناسات الكبد (وخاصة ALT), كثير من الأحيان أقل – GGT, الفوسفاتيز القلوية, giperʙiliruʙinemija; قليل – التهاب الكبد, اليرقان, ركود صفراوي; نادر جدا – اصابة الكبد الحاد (فشل كبدي, острый некроз печени, يمكن أن يؤدي إلى الموت), التهاب البنكرياس.

الجهاز التنفسي: نادر جدا – интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию) والتي يمكن أن تكون قاتلة.

التمثيل الغذائي: نموذجي – فقدان الوزن, يقينا; غير نموذجية – نقص بوتاسيوم الدم.

من الجهاز العصبي المركزي والمحيطي: نموذجي – صداع, دوخة, астении, تنمل; غير نموذجية – طعم اضطراب, قلق; نادر جدا – perifericheskaya الاعتلال العصبي.

نظام العضلات والعظام: نموذجي – التهاب; غير نموذجية – تمزق في وتر.

ردود الفعل الجلدية: نموذجي – усиленное выпадение волос, الأكزيما, جفاف; نادر جدا – حمامي عديدة الأشكال.

الحساسية: نموذجي – легкие аллергические реакции, طفح جلدي (مدفوع. البقعي-حطاطية), حكة; غير نموذجية – خلايا النحل; نادر جدا – متلازمة ستيفنز جونسون, متلازمة ايل ل.

من نظام المكونة للدم: نموذجي – نقص الكريات البيض (الكريات البيض >2000/ل); غير نموذجية – الأنيميا, نقص الصفيحات (الصفائح الدموية <100 000/ل); قليل – eozinofilija, نقص الكريات البيض (الكريات البيض <2000/ل), قلة الكريات الشاملة; نادر جدا – ندرة المحببات. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.

آخر: نادر جدا – развитие тяжелых инфекций (включая оппортунистические) и сепсиса; возможно увеличение частоты возникновения возможных инфекций (زكام, бронхита и пневмонии).

Риск возникновения злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при использовании некоторых иммунодепрессивных препаратов.

Может наблюдаться легкая гиперлипидемия. Уровень мочевой кислоты обычно снижается. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении ЛДГ, CPK. Нетипичным является гипофосфатемия.

Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.

موانع

- وظائف الكبد غير طبيعية;

— тяжелые иммунодефицитные состояния (مدفوع. الإيدز);

— выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, نقص الكريات البيض, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);

-ثقيلة, неконтролируемые инфекции;

— умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений);

— тяжелая гипопротеинемия (مدفوع. المتلازمة الكلوية);

- الحمل;

- الرضاعة (الرضاعة الطبيعية);

— повышенная чувствительность к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата.

Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, не использующим надежные средства контрацепции в период лечения лефлуномидом и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0.02 ملغم / لتر. Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом.

الرجال, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости использовать надежные средства контрацепции.

فمن غير المستحسن استخدام الدواء في الأطفال والمراهقين دون سن 18 سنوات, TK. данные об эффективности и безопасности в этой группе пациентов отсутствуют.

الحمل والرضاعة

Препарат нельзя назначать при беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют надежные противозачаточные средства (контрацепция необходима до тех пор, пока концентрация активного метаболита в плазме остается >20 ميكروغرام / لتر). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения.

Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода.

نساء, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить إجراء “отмывания” المنتج, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 ز 3 مرات / يوم ل 11 أيام أو 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 مرات / يوم ل 11 أيام).

Далее необходимо определить концентрацию метаболита А771726 2 مرات على فترات 14 أيام. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована <20 ميكروغرام / لتر, до момента оплодотворения должно пройти 1.5 أشهر.

وينبغي أن يؤخذ في الاعتبار, что без процедуры “отмывания” препарата снижение концентрации метаболита <20 мкг/л происходит через 2 سنة.

Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надежные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.

وقد أظهرت دراسات أجريت على الحيوانات, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

تحذيرات

Препарат Арава^® может назначаться только после тщательного медицинского обследования.

Перед началом лечения препаратом Арава^® необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.

Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T_1/2 (من 1 إلى 4 أسابيع), поэтому серьезные побочные эффекты могут возникать или сохраняться даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру “отмывания” (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 ز 3 مرات / يوم ل 11 أيام أو 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 مرات / يوم ل 11 أيام). Процедуру “отмывания” можно проводить также по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые аллергические/иммунопатологические реакции (ستيفنز جونسون متلازمة أو تناذر ايل ل) проведение процедуры “отмывания” обязательно.

Реакции cо стороны печени

لا داعي له. активный метаболит лефлуномида связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени и выводится с желчью, كان يفترض, что уровень А771726 в плазме крови может повышаться у пациентов с гипопротеинемией или с нарушениями функции печени.

Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 أشهر من العلاج. Точная причинно-следственная связь этих нежелательных явлений с приемом лефлуномида не установлена, в большинстве случаев имелось несколько дополнительных факторов. Необходимо определять уровень АЛТ до начала терапии Аравой^®, كل 2 недели в течение первых 6 мес лечения и затем 1 مرات كل 6-8 أسابيع. При подтвержденном 2-3-кратном превышении верхней границы нормы АЛТ следует провести снижение дозы с 20 ملغ 10 мг сутки, что может позволить продолжить прием Аравы при условии тщательного контроля за этим показателем. Если при этом повышение активности АЛТ в 2-3 раза выше ВГН сохраняется или если АЛТ превышает ВГН более чем в 3 مرات, лефлуномид следует отменить и начать процедуру “отмывания”.

На фоне применения препарата Арава^® не следует употреблять алкоголь из-за возможного дополнительного гепатотоксического действия.

Реакции со стороны системы кроветворения

Полный клинический анализ крови (включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов) следует проводить до начала терапии лефлуномидом, كل 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6-8 أسابيع. Риск развития гематологических реакций повышается у пациентов, имеющих в анамнезе анемию, лейкопению и/или тромбоцитопению, у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или с повышенным риском его развития. При развитии серьезных гематологических реакций (включая панцитопению) препарат Арава^® следует отменить и начать процедуру “отмывания”.

Совместное применение с другими видами лечения

Комбинация препарата Арава^® с другими препаратами для базисной терапии (الكلوروكين, гидроксихлорохин, препараты золота, ال D – بنيسيلامين, азатиоприни другими иммунодепрессивными средствами, за исключением метотрексата) لا ينصح, TK. данных о клиническом применении нет и неизвестен риск, связанный с применением (особенно длительным) таких комбинаций.

Переход на другие виды лечения

Переход на применение другого препарата базисной терапии без соответствующего проведения процедуры “отмывания” может увеличить риск развития токсических реакций даже спустя длительное время после перехода (على سبيل المثال, кинетическое взаимодействие, органотоксичность). Вопрос о назначении препарата Арава^® المرضى, недавно получавшим базисную терапию другими лекарственными средствами с гепатотоксическим или гематотоксическим действием, решается только после тщательной оценки предполагаемой пользы и потенциального риска такой терапии.

ردود الفعل الجلدية

При развитии язвенного стоматита препарат следует отменить.

Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла у пациентов, получавших лефлуномид. При возникновении дерматологических реакций препарат Арава^® и любой другой связанный с ним препарат следует отменить и провести процедуру “отмывания”. Необходимо достичь полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.

المضاعفات المعدية

معروف, أن المخدرات, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами делают больных более чувствительными к различного рода инфекциям (включая оппортунистические грибковые инфекции). Возникшие инфекционные заболевания протекают, عادة, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого инфекционного процесса может потребоваться отмена препарата и проведение процедуры “отмывания”.

Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.

Реакции со стороны дыхательной системы

При терапии ленфлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Такие симптомы как кашель и диспноэ могут служить причиной прекращения терапии.

ضغط الدم

Перед началом терапии и периодически во время лечения следует контролировать АД.

Рекомендации для мужчин

В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом препарата Арава^® у мужчин и фетотоксическим действием препарата. Экспериментальные исследования в этом направлении не проводились. Для максимального уменьшения риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 ملغ 3 مرات / يوم ل 11 أيام أو 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 مرات / يوم ل 11 أيام.

جرعة مفرطة

الأعراض: имелись сообщения о хронической передозировке препарата у пациентов, получавших лефлуномид в дозе до 5 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто отмечались диарея, ألم المعدة, نقص الكريات البيض, الأنيميا, повышение показателей функционального состояния печени.

علاج: в случае передозировки или токсичности рекомендуется применение колестирамина или измельченного в порошок активированного угля. كوليستيرامين, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 ملغ 3 раза в течение суток, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% من خلال 24 ч и на 49-65% من خلال 48 لا.

عرض, что введение активированного угля перорально или через желудочный зонд (50 غرام كل 6 ح خلال النهار) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% من خلال 24 ч и на 48% من خلال 48 لا.

Возможно повторение процедуры “отмывания” كما هو مبين سريريا.

Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что главный метаболит А771726 не выводится при диализе.

التفاعلات المخدرات

Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксических и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры “отмывания”.

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 ملغ / يوم) и метотрексатом (10-25 ملغ في الأسبوع).

Одновременное применение лефлуномида с колестирамином или активированным углем приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 в плазме крови. ومن المعتقد, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.

Если пациент уже принимает НПВС и ГКС, то совместное применение можно продолжить.

الانزيمات, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, غير معروف. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), ج_ماكس А771726 выросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.

وقد أظهرت الدراسات التي أجريت في المختبر, что А771726 угнетает активность CYP2C9. В клинических испытаниях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС (метаболизирующихся CYP2C9). С особой осторожностью следует давать Араву^® مع أدوية أخرى, метаболизирующимися CYP2C9 (الفينيتوين, الوارفارين, tolbutamid). Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида с варфарином.

الدراسة, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными контрацептивами, تحتوي 30 мкг этиниэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта не отмечено, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон.

В настоящее время нет данных по совместному применению лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), D-penïcïllamïnom, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. لا داعي له. такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (وعورة- или гемотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (على سبيل المثال, metotreksatom) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных средств может быть связано с большей степенью риска гематологических реакций. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.

تلقيح

Нет никаких данных относительно эффективности и безопасности вакцинации в условиях терапии лефлуномидом. على الرغم من ذلك, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живыми вакцинами после отмены препарата Арава^® следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида.

شروط توريد الصيدليات

يتم تحريرها الدواء تحت صفة طبية.

الشروط والأحكام

يجب أن يتم تخزين الدواء في درجة حرارة لا تتجاوز 25 درجة مئوية. مدة الصلاحية – 3 سنة.