اليسكيرين

عندما ATH:
C09XA02

الدوائية العمل

وكلاء الخافضة للضغط, مثبط إنزيم الرينين، هيكل نيبيبتيدنوج انتقائية. إفراز إنزيم الرينين الكلي والتنشيط رأس يحدث عند الحد مخفية и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате этого образуется неактивный декапептид – ангиотензин I (ATI), который с помощью АПФ и, جزئيا, без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (АТII). АТII является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию натрия, ماذا, في النهاية, приводит к повышению АД.

Длительное повышение концентрации АТII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней.

АТII уменьшает секрецию ренина по механизму отрицательной обратной связи. استعدادات, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови. При лечении ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II также повышается активность ренина плазмы, что напрямую связано с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией. При применении алискирена в качестве средства монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами нейтрализуется подавление отрицательной обратной связи, в результате снижается активность ренина плазмы крови (у больных с артериальной гипертензией в среднем на 50-80%), а также уровней ATI и АТII.

После первого приема не наблюдается гипотензивной реакции (تأثير الجرعة الأولى) и рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию.

الدوائية

После приема внутрь время достижения Cmax алискирена в плазме крови составляет 1-3 لا, التوافر الحيوي المطلق – 2.6%. Одновременный прием пищи снижает Cmax и AUC алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику препарата. Поэтому алискирен можно применять независимо от приема пищи.

Увеличение Cmax и AUC алискирена имеет линейную зависимость от дозы препарата в интервале от 75 إلى 600 ملغ.

Css алискирена в плазме крови достигается между 5 و 7 днем при ежедневном приеме 1 раз/ и остается постоянной при двукратном увеличении начальной дозы.

После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После в/в введения средний Vd в равновесном состоянии составляет около 135 ل, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47-51%), независимо от концентрации.

Средний T1/2 алискирена составляет 40 لا (أنه يختلف بين 34 إلى 41 لا).

Выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (91%). حول 1.4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. بعد تناوله عن طريق الفم حول 0.6% алискирена выводится почками. После в/в введения средний плазменный клиренс составляет около 9 ل /.

При применении алискирена у пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Фармакокинетика алискирена изучена у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Показатели AUC и Cmax алискирена у пациентов с почечной недостаточностью после однократного применения и после достижения Css увеличивались в 0.8-2 раза в сравнении со здоровыми лицами. Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью нарушения почечной функции не выявлено.

Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 يشير على الطفل-بف).

شهادة

ارتفاع ضغط الدم الشرياني.

جرعة نظام

الجرعة الموصى بها هي البداية 150 ملغ 1 раз/ При недостаточном контроле АД через 2 أسابيع يمكن زيادة الجرعة إلى 300 ملغ 1 الوقت /

الآثار الجانبية

من الجهاز الهضمي: غالبا – الإسهال.

ردود الفعل الجلدية: أحيانا – الطفح الجلدي.

من المعلمات المختبر: نادرا – незначительное снижение концентрации гемоглобина и гематокрита (في المتوسط 0.05 ммоль/л и 0.16% على التوالي), не требовавшее отмены лечения, незначительное повышение концентрации калия в сыворотке крови (0.9% مقارنة ب 0.6% دواء وهمي).

الحساسية: في بعض الحالات – وذمة وعائية.

موانع

الأطفال والمراهقين تحت 18 سنوات, فترة الحمل, الرضاعة (الرضاعة الطبيعية), повышенная чувствительность к алискирену.

الحمل والرضاعة

موانع للاستخدام في الحمل والرضاعة (الرضاعة الطبيعية).

تحذيرات

С осторожностью следует применять алисикирен у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, مرض السكري, сниженным ОЦК, نقص صوديوم الدم, гиперкалиемией или пациентам после трансплантации почки.

Эффективность и безопасность применения алискирена не установлены: في المرضى الذين يعانون من ضعف شديد في وظائف الكلى (الكرياتينين sыvorotochnыy >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации менее 30 مل / دقيقة), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа, а также у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (أكثر 9 يشير على الطفل-بف), у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

У пациентов с сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5.5%). При применении алискирена и других препаратов, تؤثر على RAAS, المرضى, مرض السكري, необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.

Прием препарата следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (على سبيل المثال, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, أطرافه, شفاه, لغة).

На фоне терапии алискиреном возможно повышение концентрации калия, الكرياتينين, الدم واليوريا والنيتروجين, характерное для препаратов, تؤثر على RAAS.

В начале лечения алискиреном у пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (مدفوع. بسبب جرعات عالية من مدرات البول) возможна симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением следует провести коррекцию нарушений водно-солевого баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение следует проводить под тщательным медицинским наблюдением.

التفاعلات المخدرات

Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая.

При применении алискирена с одним из указанных ниже препаратов возможно изменение его Cmax или AUC: فالسارتان (الانخفاض 28%), الميتفورمين (الانخفاض 28%), أملوديبين (بزيادة قدرها 29%), سيميتيدين (بزيادة قدرها 19%).

Поскольку в экспериментальных исследованиях было установлено, что Р-гликопротеин (мембранный переносчик молекул) играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетики последнего при одновременном применении с веществами, ингибирующими P-гликопротеин (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно активными ингибиторами P-гликопротеина, مثل, مثل أتينولول, الديجوكسين, амлодипин и циметидин.

При одновременном применении с активным ингибитором P-гликопротеина аторвастатином (جرعة 80 ملغ /) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и Cmax алискирена (جرعة 300 ملغ /) على 50%.

При одновременном приеме активного ингибитора P-гликопротеина кетоконазола (200 ملغ) и алискирена(300 ملغ) наблюдается повышение Cmax последнего на 80%. В экспериментальных исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции последнего из ЖКТ и снижению его выведения с желчью. Изменения плазменной концентрации алискирена в плазме при одновременном применении с кетоконазолом или аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 مرات. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность алискирена в дозе 600 мг и увеличения максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 مرات. При применении алискирена вместе с кетоконазолом или аторвастатином коррекции дозы алискирена не требуется.

При применении с таким высоко активным ингибитором P-гликопротеина, как циклоспорин (200 و 600 ملغ), у здоровых лиц отмечалось увеличение Cmax и AUC алискирена (75 ملغ) في 2.5 و 5 مرة على التوالي، (не рекомендуется применять алискирен одновременно с циклоспорином).

При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и Cmax фуросемида на 28% و 49% على التوالي. Для предотвращения возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

С осторожностью следует применять алискирен одновременно с солями калия, مدرات البول للبوتاسيوم, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими лекарственными средствами, которые способны повышать концентрацию калия в крови.