Влияние фармакогенетических факторов на действие лекарств

Фармакогенетическая реакция — это изменение ответа на лекарственное средство, обусловленное наследственными факторами. Многие такие реакции носят нежелательный характер. Если они отмечаются у небольшого числа людей, то их называют идиосинкразиями. Фармакогенетические реакции могут быть прямыми или опосредованными.

Число клинических случаев, для которых установлена прямая связь между необычным фармакологическим эффектом лекарственного препарата и генетически обусловленным изменением функции определенного органа или рецептора, очень мало.

Изучение генетических основ чувствительности организма человека к лекарственным веществам составляет предмет фармакогенетики.

Наследственные факторы, определяющие необычные реакции на лекарственные вещества, в основном являются биохимическими. Чаще всего это недостаточность ферментов, катализирующих биотрансформацию лекарственных веществ (основной механизм развития фармакогенетических реакций). Атипичные реакции на лекарственные вещества могут наблюдаться также при наследственных нарушениях обмена веществ.

Атипичная псевдохолинэстераза — фермент, обеспечивающий гидролиз эфиров холина и различных алифатических и ароматических кислот. При дефиците холинэстеразы (эта патология встречается с частотой примерно 1:2500) понижается способность инактивировать сукцинилхолин, что приводит к длительному параличу дыхательных мышц при обычных дозах препарата.

При возникновении длительного апноэ (остановки дыхания) при применении сукцинилхолина внутривенно вводят свежую донорскую кровь с нормальной активностью псевдохолинэстеразы.

К числу распространенных наследственных дефектов относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ). Носителями такого дефекта являются, по крайней мере, 200 млн человек.

При недостаточности Г-6-ФДГ прием некоторых лекарственных веществ (примахин, салазосульфапиридин, сульфаниламиды, сульфацетамид, фенил гидразин, фуразолидон) ведет к массовому разрушению эритроцитов (гемолитические кризы) вследствие падения содержания в них восстановленного глутатиона и дестабилизации мембран (активность глутатионредуктазы остается нормальной).

Некоторые лекарственные препараты оказывают гемолитическое действие у людей с недостаточностью Г-6-ФДГ только при определенных условиях. Предрасполагающими факторами являются инфекционные заболевания (ОВРЗ, ОВГ, ГВИ), недостаточность функций печени и почек, диабетический ацидоз и т. д.

Количество людей, у которых соответствующие препараты вызывают гемолиз, варьирует в популяции от 0 до 15%, а в некоторых местностях достигает 30%.

Недостаточность N-ацетилтрансферазы.

Вскоре после внедрения в медицинскую практику гидразида изоникотиновой кислоты (изониазид) было обнаружено, что переносимость этого вещества больными неодинакова. Одни больные переносят лекарственное вещество хорошо, в то время как у других возникают тяжелые побочные реакции — головная боль, головокружение, тошнота, рвота, боли за грудиной, раздражительность, бессонница, тахикардия, полиневрит и т. д. В основе индивидуальной чувствительности организма к изониазиду лежит неодинаковая интенсивность его метаболизма. Активность этого фермента генетически обусловлена и у разных людей не одинакова. Было обнаружено, что после однократного приема изониазида у одних больных выделяется с мочой 6-7% введенного вещества в метаболизированной форме, у других — вдвое больше. У медленных инактиваторов концентрация изониазида в крови значительно выше, чем у быстрых.

Процентное соотношение между медленными и быстрыми инактиваторами изониазида среди населения колеблется в больших пределах. Так, медленными инактиваторами являются только 5% эскимосов и 45% американцев. Число быстрых инактиваторов в Европе и Индии достигает 50%, а в Японии — 90-95%.

При назначении изониазида больным туберкулезом необходимо учитывать скорость его метаболизма. При прочих равных условиях у быстрых инактиваторов изониазид применяют в больших дозах, чем у медленных инактиваторов. У последних лекарственное вещество целесообразно сочетать с пиридоксином (витамином B6), который предупреждает развитие полиневрита и некоторых других побочных реакций.

Различия в скорости метаболизма изониазида мало влияют на результаты лечения туберкулеза (но влияют на кратность приема лекарственного вещества), однако они в значительной мере сказываются на частоте побочных реакций препарата. У медленных инактиваторов изониазида побочные эффекты возникают гораздо чаще. Скорость ацетилирования может быть различной не только для изониазида, но и сульфадимезина, гидралазина, празозина.

Другой фермент — каталаза — разрушает перекиси, образующиеся в организме, а также участвует в метаболизме этилового и метилового спирта.

Люди с гипокаталазией и особенно с акаталазией обладают высокой чувствительностью к спиртным напиткам (а также спиртсодержащим препаратам) из-за уменьшения скорости окисления этилового спирта.