Варденафил

Код АТХ:
G04BE09

Характеристика.

Селективный ингибитор цГМФ-специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5).

Варденафила гидрохлорид — почти бесцветное твердое вещество с молекулярной массой 579,1; растворимость в воде 0,11 мг/мл.

Фармакологическое действие.
Улучшающее эректильную функцию.

Применение.

Лечение эректильной дисфункции.
Противопоказания.

Гиперчувствительность; одновременный прием нитратов или других ЛС, являющихся донаторами оксида азота (ингибиторы ФДЭ5 могут потенцировать гипотензивный эффект нитратов; соответствующий временной интервал между приемом варденафила и последующим приемом нитратов или донаторов оксида азота не определен) (см. «Фармакология» — Влияние на АД и ЧСС при одновременном приеме с нитратами); комбинация с альфа-адреноблокаторами (возможно развитие гипотензии).

Ограничения к применению.

Варденафил не показан для применения у женщин, детей и новорожденных.

Побочные действия.

За период проведения контролируемых и неконтролируемых клинических испытаний во всем мире варденафила гидрохлорид принимали свыше 4430 мужчин в возрасте 18–89 лет (средний возраст 56 лет) различной расовой и этнической принадлежности. Свыше 2200 пациентов принимали ЛС в течение 6 мес и более, 880 пациентов — по крайней мере 1 год. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях доля пациентов, прекративших прием варденафила из-за возникновения побочных эффектов, составила 3,4% в сравнении с 1,1% для плацебо.

При приеме варденафила гидрохлорида в плацебо-контролируемых рандомизированных клинических испытаниях (с фиксированной дозой и с использованием диапазона доз) были отмечены следующие побочные эффекты (см. таблицу). В таблице представлены побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов, получавших варденафил в дозах 5, 10 или 20 мг (указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные не менее чем у 2% пациентов и превышающие по частоте плацебо). В исследованиях с использованием диапазона доз все пациенты сначала получали 10 мг варденафила, в дальнейшем доза была снижена до 5 мг или повышена до 20 мг в зависимости от переносимости и эффективности.

Таблица

Побочные явления, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях

Побочные эффекты
Процент (%) пациентов
Плацебо (N=1199)
Варденафил (N=2203)
Головная боль
4
15
Прилив крови к лицу
1
11
Ринит
3
9
Диспепсия
1
4
Случайная травма
2
3
Синусит
1
3
Гриппоподобный синдром
2
3
Головокружение
1
2
Повышение уровня креатинкиназы
1
2
Тошнота
1
2

Плацебо-контролируемые исследования свидетельствуют о дозозависимом характере частоты некоторых побочных эффектов (головная боль, прилив крови к лицу, диспепсия, тошнота, ринит) при приеме доз 5, 10 или 20 мг варденафила.

В ходе клинической оценки варденафила были отмечены следующие менее частые (<2%) случаи неблагоприятных эффектов (связь с приемом варденафила не установлена).

Организм в целом: анафилактические реакции (включая отек гортани), астения, отек лица, боль.

Со стороны органа слуха: шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия, боль в груди, артериальная гипертензия/гипотензия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, сердцебиение, ортостатическая гипотензия, синкопальные состояния, тахикардия.

Со стороны органов ЖКТ: абдоминальная боль, изменение функциональных печеночных проб, диарея, сухость во рту, дисфагия, эзофагит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, повышение уровня гамма-глутамил транспептидазы, рвота.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, боль в шее, миалгия, боль в спине.

Со стороны нервной системы: гипестезия, инсомния, парестезия, сонливость, вертиго.

Со стороны респираторной системы: диспноэ, носовое кровотечение, фарингит.

Со стороны кожных покровов: реакции фоточувствительности, сыпь, зуд, потливость.

Со стороны органа зрения: нарушение зрения, нечеткость зрения, изменение цветоразличения, конъюнктивит (гиперемия конъюнктивы), слабое зрение, боль в глазах, глаукома, фотофобия.

Со стороны мочеполовой системы: нарушение эякуляции, приапизм (включая пролонгированную или болезненную эрекцию).

Взаимодействие.

Ингибиторы цитохрома P450. Циметидин (400 мг 2 раза в день) не оказывал влияния на биодоступность (AUC) и Cmax варденафила при одновременном приеме с 20 мг варденафила здоровыми добровольцами.

Эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал 4-кратное увеличение AUC и 3-кратное увеличение Cmax варденафила при приеме 5 мг варденафила здоровыми добровольцами. Рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 5 мг в течение 24-часового периода при комбинации с эритромицином (см. «Способ применения и дозы»).

Кетоконазол (200 мг 1 раз в день) вызывал 10-кратное увеличение AUC и 4-кратное увеличение Cmax варденафила при совместном приеме с 5 мг варденафила здоровыми добровольцами. Не следует превышать дозу варденафила в 5 мг при использовании в комбинации с ежедневным приемом 200 мг кетоконазола. Поскольку более высокие дозы кетоконазола (400 мг ежедневно) могут приводить к большему повышению Cmax и AUC, не следует превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 24-часового периода при использовании в комбинации с кетоконазолом в дозе 400 мг ежедневно (см. «Меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Индинавир (800 мг 3 раза в день) при совместном использовании с 10 мг варденафила приводил к 16-кратному увеличению AUC, 7-кратному увеличению Cmax и 2-кратному увеличению Т1/2 варденафила. Рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 24-часового периода при использовании в комбинации с индинавиром (см. «Меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»).

Ритонавир (600 мг 2 раза в день) при совместном использовании с 5 мг варденафила приводил к 49-кратному повышению AUC и 13-кратному повышению Cmax варденафила. Взаимодействие является следствием блокирования печеночного метаболизма варденафила ритонавиром — мощным ингибитором CYP3A4, который также ингибирует CYP2C9. Ритонавир значимо пролонгирует Т1/2 варденафила до 26 ч. Поэтому рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 72-часового периода при использовании в комбинации с ритонавиром (см. «Меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»).

Другие ЛС. Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между варденафилом и такими ЛС, как глибенкламид, варфарин (варденафил не оказывал эффекта на ПВ и другие фармакодинамические параметры варфарина), дигоксин, Маалокс, ранитидин.

Исследования in vitro. Варденафил и его метаболиты не оказывают эффекта на CYP1A2, CYP2A6 и CYP2E1 (Ki>100 мкМ). Обнаружен слабый ингибирующий эффект по отношению к CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, но значения Ki сильно превышают концентрации варденафила в плазме после приема ЛС. Наиболее выраженная ингибирующая активность наблюдалась у метаболита варденафила — М1 — по отношению к CYP3A4: Ki=1,4 мкМ, что в 20 раз превышает Cmax М1 после приема 80 мг варденафила.

Исследования in vivo. Нитраты. Варденафил в дозе 20 мг у здоровых добровольцев среднего возраста усиливает гипотензивное действие сублингвальных нитратов (0,4 мг) при применении их через 1 и 4 ч после приема варденафила и увеличивает ЧСС при приеме через 1, 4 и 8 ч после приема варденафила. Потенцирование гипотензивного эффекта нитратов у пациентов с ИБС не оценивалось, и сопутствующее использование варденафила и нитратов противопоказано (см. «Противопоказания», «Фармакология» — Влияние на АД и ЧСС при одновременном приеме с нитратами).

Нифедипин. Варденафил 20 мг при совместном применении с нифедипином замедленного высвобождения (30 или 60 мг 1 раз в день) не оказывал влияния на относительную биодоступность (AUC) и Cmax нифедипина, который метаболизируется посредством CYP3A4. При совместном приеме нифедипин не изменял плазменный уровень варденафила. У пациентов с артериальной гипертензией, контролируемой нифедипином, доза варденафила 20 мг вызывала дополнительное снижение сАД/дАД в положении лежа на 6/5 мм рт. ст. по сравнению с плацебо.

Альфа-адреноблокаторы. Варденафил в дозе 10 или 20 мг, принимаемый здоровыми добровольцами одновременно или спустя 6 ч после приема 10 мг теразозина, вызывал развитие значимой гипотензии у достаточного числа субъектов. При одновременном приеме 10 мг варденафила и 10 мг теразозина у 6 из 8 субъектов сАД в положении «стоя» было менее 85 мм рт. ст. При одновременном приеме 20 мг варденафила и 10 мг теразозина у 2 из 9 субъектов сАД в положении «стоя» было менее 85 мм рт. ст. Когда варденафил принимали отдельно от теразозина (10 мг) с интервалом 6 ч, у 7 из 28 субъектов, получавших 20 мг варденафила, наблюдалось снижение сАД в положении «стоя» — ниже 85 мм рт. ст. В похожем исследовании с тамсулозином у здоровых добровольцев (у 1 из 24 субъектов), получавших 20 мг варденафила и 0,4 мг тамсулозина отдельно через 6 ч, сАД в положении «стоя» было ниже 85 мм рт. ст.

У 2 из 16 субъектов, получавших одновременно с варденафилом (10 мг) тамсулозин (0,4 мг), сАД в положении «стоя» было ниже 85 мм рт. ст. Безопасность совместного применения меньших доз варденафила с альфа-адреноблокаторами не оценивалась. Основываясь на этих данных, пациентам, находящимся на лечении альфа-адреноблокаторами, не следует использовать варденафил (см. «Противопоказания»).

Ритонавир и индинавир. При совместном приеме 5 мг варденафила и 600 мг ритонавира 2 раза в день Cmax и AUC ритонавира были снижены примерно на 20%. При совместном приеме 10 мг варденафила и 800 мг индинавира 3 раза в день Cmax и AUC индинавира были уменьшены на 40 и 30% соответственно.

Алкоголь. При одновременном приеме с алкоголем (0,5 г/кг или примерно 40 мл абсолютного спирта для мужчины массой тела 70 кг) плазменные уровни алкоголя и варденафила не изменялись. Варденафил в дозе 20 мг не потенцировал гипотензивное действие алкоголя (0,5 г/кг) у здоровых добровольцев за период 4-часового наблюдения.

Ацетилсалициловая кислота. Варденафил (10 или 20 мг) не потенцирует увеличение времени кровотечения, вызываемого ацетилсалициловой кислотой (2 таблетки по 81 мг).

Другие взаимодействия. Варденафил не оказывал влияния на фармакодинамику глибенкламида (концентрации глюкозы и инсулина) и варфарина (ПВ и другие фармакодинамические параметры).

Передозировка.

Симптомы: в исследованиях на 8 здоровых добровольцах при однократном приеме до 120 мг у большинства из них отмечались обратимая боль в пояснице/миалгия и/или нарушение зрения.

Лечение: поддерживающая терапия. Не ожидается, что диализ окажется эффективным вследствие увеличения клиренса, т.к. варденафил характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови и не выводится в значимых количествах с мочой.

Способ применения и дозы.

Внутрь, независимо от приема пищи, начальная доза — 10 мг за 25–60 мин до полового акта; можно принимать также от 25 мин до 4–5 ч перед сексуальным контактом. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 20 мг или уменьшена до 5 мг. Максимальная рекомендуемая частота приема — 1 раз в сутки. Для достижения эффективности необходим достаточный уровень сексуальной стимуляции. Максимальная суточная доза 20 мг.

В пожилом возрасте (старше 65 лет) начальная доза 5 мг. У пациентов с незначительным нарушением функции печени изменения режима дозирования не требуется; при умеренной печеночной недостаточности начальная доза — 5 мг/сут, в дальнейшем доза может быть увеличена максимально до 10 мг. При незначительно и умеренно выраженной почечной недостаточности коррекции режима дозирования не требуется.

При сопутствующей терапии некоторыми ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавир, индинавира сульфат, эритромицин) может понадобиться корректировка дозы (см. «Взаимодействие» и «Меры предосторожности»).

Меры предосторожности.
Сердечно-сосудистые эффекты

Поскольку сексуальная активность связана с определенной степенью кардиального риска, перед назначением препарата необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. У мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при которых сексуальная активность не рекомендована, лечение эректильной дисфункции, в т.ч. с использованием варденафила, как правило, проводить не следует.

При обструкции левого желудочка (например аортальный стеноз и идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) следует учитывать, что пациенты могут быть чувствительны к действию вазодилататоров, включая ингибиторы ФДЭ5.

Влияние на АД. Варденафил имеет свойства системного вазодилататора, что требует тщательной оценки при назначении его пациентам с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. «Фармакология» — Влияние на АД).

Совместное применение с сильными ингибиторами CYP3A4

Информация о безопасности долгосрочного одновременного применения варденафила с ингибиторами ВИЧ-протеазы отсутствует. При одновременном использовании с ритонавиром или индинавиром существенно повышается концентрация варденафила в плазме. Для снижения возможности появления побочных эффектов в этом случае не следует превышать однократную дозу варденафила 2,5 мг. Поскольку ритонавир пролонгирует Т1/2 варденафила (в 5–6 раз), при совместном использовании не следует превышать однократную дозу варденафила 2,5 мг в течение 72-часового периода. Пациенты, принимающие индинавир, кетоконазол 400 мг ежедневно или итраконазол 400 мг ежедневно не должны превышать дозу варденафила 2,5 мг 1 раз в день. Пациенты, принимающие кетоконазол или итраконазол в дозе 200 мг или эритромицин ежедневно не должны превышать однократную дозу варденафила 5 мг в течение 24-часового периода (см. «Взаимодействие»).

Другие эффекты

Имеются редкие сообщения о возникновении эрекции, продолжающейся более 4 ч, и приапизма (болезненная эрекция, длящаяся более 6 ч) при использовании соединений этого класса, включая варденафил. В случае возникновения эрекции, длящейся более 4 ч, пациенту следует немедленно обратиться к врачу. Несвоевременное лечение приапизма может привести к необратимому повреждению тканей полового члена и долговременной потере потенции.

Группы пациентов, которые не были включены в клинические испытания

Нет контролируемых клинических данных об эффективности и безопасности варденафила у пациентов, имеющих следующие заболевания (использование не рекомендуется до получения дальнейшей информации):

— нестабильная стенокардия; артериальная гипотензия (сАД в покое <90 мм рт. ст.); неконтролируемая артериальная гипертензия (АД >170/110 мм рт. ст.); недавно перенесенный инсульт, угрожающая жизни аритмия или инфаркт миокарда (в течение последних 6 мес); тяжелая сердечная недостаточность;

— тяжелая печеночная недостаточность (Child-Pugh C);

— заболевание почек в терминальной стадии, требующее проведения гемодиализа;

— наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, включая пигментный ретинит.

Диагностика эректильной дисфункции должна включать выявление возможных причин, лежащих в ее основе и оценку состояния больного с целью выбора адекватных методов лечения. Перед назначением варденафила необходимо обратить внимание на следующее:

Нарушение функции печени. Поскольку у добровольцев с нарушением функции печени средней степени (Child-Pugh B) после приема 10 мг варденафила Cmax и AUC были повышены на 130 и 160% соответственно, в сравнении с таковыми у пациентов контрольной группы (см. «Фармакология» — Снижение функции печени), начальная рекомендуемая доза у пациентов с умеренными нарушениями функции печени составляет 5 мг и может быть увеличена до максимальной — 10 мг (см. «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика варденафила не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C).

Врожденная или приобретенная пролонгация интервала QT. В исследовании влияния варденафила на интервал QT у 59 здоровых мужчин терапевтические дозы варденафила (10 мг) и дозы, превышающие терапевтические (80 мг) и активный контроль — моксифлоксацин (400 мг) приводили к сходному повышению интервала QTc. Это наблюдение следует учитывать при назначении варденафила. Пациентам с врожденным удлинением интервала QT и пациентам, получающим антиаритмики класса IA (например хинидин, прокаинамид) или класса III (например амиодарон, соталол), следует избегать приема варденафила.

Нарушение функции почек. У пациентов с умеренным (Cl креатинина 30–50 мл/мин) или тяжелым (Cl креатинина <30 мл/мин) нарушением функции почек AUC варденафила увеличивалась на 20–30% в сравнении с этим параметром в контрольной группе с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин) (см. «Фармакология» — Снижение функции почек). Фармакокинетика варденафила не оценивалась у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа.

Общие. Варденафил в дозах до 20 мг не увеличивает время кровотечения. Нет клинических доказательств какой-либо аддитивной пролонгации времени кровотечения при одновременном приеме с ацетилсалициловой кислотой. Варденафил не применяли у пациентов с повышенной склонностью к кровотечениям или с активной пептической язвой, поэтому при его использовании у этих групп пациентов необходимо оценить соотношение польза/риск.

Лечение эректильной дисфункции должно проводиться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (угловое искривление, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) или у пациентов с предрасположенностью к приапизму (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).

Безопасность и эффективность варденафила при одновременном приеме с другими средствами для лечения эректильной дисфункции, не изучалась, поэтому одновременный прием не рекомендуется.

Применение у пациентов пожилого возраста. В Фазу 3 клинических исследований варденафила было включено более 800 пожилых пациентов. Не было отмечено различий в безопасности и эффективности варденафила (5, 10 или 20 мг) между пожилыми и молодыми пациентами. Однако в связи с повышением концентрации варденафила у пожилых мужчин (см. «Фармакология» — Пожилой возраст), начальная доза для пациентов старше 65 лет — 5 мг.

Взаимодействие

Действующее вещество Описание взаимодействия
Ампренавир ФКВ. Повышает концентрацию в крови (при сочетанном применени следует уменьшить начальную дозу варденафила).
Индинавира сульфат ФКВ. Значимо повышает Cmax, AUC и удлиняет Т1/2 (не следует использовать сочетанно).
Кетоконазол ФКВ. Замедляет биотрансформацию (ингибирует CYP3A4), значимо повышает Cmax, AUC и удлиняет Т1/2 (не следует использовать сочетанно).
Нитроглицерин ФДВ. На фоне варденафила может усиливаться гипотензивный эффект (сочетанное применение не рекомендуется).
Ритонавир ФКВ. Замедляет биотрансформацию (ингибирует CYP3A4), значимо повышает Cmax, AUC и удлиняет Т1/2 (не следует использовать сочетанно).
Эритромицин ФКВ. Замедляет биотрансформацию (ингибирует CYP3A4), значимо повышает Cmax, AUC и удлиняет Т1/2 (не следует использовать сочетанно).