ТРИТАЦЕ

Активное вещество: Рамиприл
Код АТХ: C09AA05
КФГ: Ингибитор АПФ
Коды МКБ-10 (показания): I10, I21, I50.0, I61, I63, N03, N08.3
Код КФУ: 01.04.01.03
Производитель: SANOFI-AVENTIS Deutschland GmbH (Германия)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОСТАВ И УПАКОВКА

Таблетки продолговатые, светло-желтого цвета с делительной риской с обеих сторон и гравировкой «2,5/стилизованное изображение буквы h» и «2,5/HMR» с другой стороны.

1 таб.
рамиприл 2.5 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза, крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, краситель железа оксид желтый.

14 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.

Таблетки продолговатые, светло-розового цвета с делительной риской с обеих сторон и гравировкой «5/стилизованное изображение буквы h» и «5/HMR» с другой стороны.

1 таб.
рамиприл 5 мг

Вспомогательные вещества: гипромеллоза, крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, краситель железа оксид красный.

14 шт. — упаковки ячейковые контурные (2) — пачки картонные.

 

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Антигипертензивный препарат, ингибитор АПФ. Рамиприлат, активный метаболит рамиприла, является ингибитором АПФ длительного действия. В плазме крови и тканях этот фермент катализирует переход ангиотензина I в ангиотензин II (активное сосудосуживающее вещество) и расщепление активного вазодилататора брадикинина. Уменьшение образования ангиотензина II и повышение активности брадикинина приводит к расширению сосудов и вносит свой вклад в кардиопротективное и эндотелиопротективное действие рамиприла.

Ангиотензин II стимулирует высвобождение альдостерона, в связи с этим рамиприл вызывает снижение секреции альдостерона.

Прием рамиприла приводит к значительному снижению ОПСС, в целом не вызывая изменений в почечном кровотоке и скорости клубочковой фильтрации. Прием рамиприла вызывает снижение АД как в положении лежа, так и в положении стоя без компенсаторного увеличения ЧСС. Гипотензивный эффект начинается через 1-2 ч после приема внутрь разовой дозы препарата и сохраняется в течение 24 ч. Максимальное антигипертензивное действие Тритаце® развивается обычно к 3-4 неделе постоянного приема препарата и поддерживается в течение длительного времени. Внезапное прекращение приема препарата не приводит к быстрому и значительному увеличению АД.

Применение препарата снижает смертность (включая внезапную смерть), риск развития выраженной сердечной недостаточности, уменьшает число госпитализаций пациентов с клиническими признаками хронической сердечной недостаточности после острого инфаркта миокарда.

У пациентов с диабетической и недиабетической клинически выраженной нефропатией препарат снижает скорость прогрессирования почечной недостаточности, а на доклинической стадии диабетической и недиабетической нефропатии рамиприл уменьшает альбуминурию.

Препарат благоприятно влияет на углеводный обмен и липидный профиль, вызывает снижение выраженной гипертрофии миокарда и сосудистой стенки.

 

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Всасывание

После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ (50-60%). Пища не влияет на полноту всасывания, но замедляет абсорбцию.

Cmax рамиприла и рамиприлата достигается в плазме крови через 1 и 3 ч соответственно.

Распределение и метаболизм

Являясь пролекарством, рамиприл подвергается интенсивному пресистемному метаболизму (главным образом в печени путем гидролиза), в результате которого образуется его единственный активный метаболит — рамиприлат. Кроме образования этого активного метаболита, при глюкуронировании рамиприла и рамиприлата образуются неактивные метаболиты — рамиприл дикетопиперазин и рамиприлат дикетопиперазин. Рамиприлат примерно в 6 раз более активно ингибирует АПФ, чем рамиприл.

Связывание рамиприла с белками плазмы крови составляет 73%, рамиприлата — 56%.

Vd рамиприла и рамиприлата составляет приблизительно 90 л и 500 л.

После ежедневного, однократного в течение дня приема препарата в дозе 5 мг Css в плазме крови достигается к 4 дню. Снижение плазменной концентрации рамиприлата происходит в несколько этапов: фаза начального распределения и выведения с T1/2 рамиприлата приблизительно 3 ч, затем промежуточная фаза с периодом T1/2 рамиприлата приблизительно 15 ч и конечная фаза с очень низкой концентрацией рамиприлата в плазме крови и T1/2 рамиприлата приблизительно 4-5 дней. Эта конечная фаза связана с медленной диссоциацией рамиприлата из связи с рецепторами АПФ. Несмотря на продолжительную конечную фазу при однократном в течение суток приеме рамиприла в дозе 2.5 мг и более Css концентрация рамиприлата в плазме достигается приблизительно через 4 дня лечения.

Выведение

При курсовом назначении препарата T1/2 составляет 13-17 ч.

При приеме внутрь около 60% активного вещества выводится с мочой и около 40% с желчью, причем менее 2% выводится в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

При нарушениях функции почек выведение рамиприла и его метаболитов замедляется пропорционально снижению клиренса креатинина (КК). Это приводит к повышению плазменных концентраций рамиприлата и их более медленному снижению по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

У больных, страдающих заболеваниями печени, замедляется превращение рамиприла в рамиприлат, концентрация рамиприла в плазме крови может увеличиваться в 3 раза, при этом Cmax в плазме крови рамиприлата не изменяется.

При сердечной недостаточности отмечается повышение концентрации рамиприлата в 1.5-1.8 раза. Однако при приеме рамиприла в дозе 5 мг 1 раз/сут пациентами с сердечной недостаточностью после 2 недель лечения не наблюдалось клинически значимого накопления рамиприла и рамиприлата.

У лиц пожилого возраста фармакокинетика препарата существенно не изменяется.

В экспериментальных исследованиях на животных было показано, что рамиприл выделяется с грудным молоком.

 

ПОКАЗАНИЯ

— артериальная гипертензия;

— хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии), в т.ч. развившаяся в течение первых нескольких дней после острого инфаркта миокарда;

— диабетическая нефропатия и нефропатия на фоне хронических диффузных заболеваний почек (хронический гломерулонефрит с выраженной протеинурией) — доклинические и клинически выраженные стадии;

— с целью профилактики развития инфаркта миокарда, инсульта или «коронарной смерти» у пациентов с ИБС, с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, включая пациентов, перенесших инфаркт миокарда, чрескожную транслюминальную коронарную ангиопластику, аортокоронарное шунтирование.

 

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

Препарат принимают внутрь. Таблетки следует проглатывать целиком (не разжевывая) до, во время или после еды и запивать достаточным количеством (1/2 стакана) воды. Дозу рассчитывают в зависимости от ожидаемого терапевтического эффекта и переносимости препарата больным в каждом конкретном случае.

Если пациент получает диуретики, то их необходимо их отменить за 2-3 дня (в зависимости от продолжительности действия диуретиков) до начала лечения Тритаце® или, по крайней мере, сократить дозу принимаемых диуретиков.

При нарушении функции почек (КК 50-20 мл/мин/1.73 м2 поверхности тела) начальная доза – 1.25 мг. Максимальная суточная доза – 5 мг.

При нарушении функции печени максимальная суточная доза – 2.5 мг.

У пациентов, ранее принимавших диуретики, начальная доза – 1.25 мг.

При невозможности полностью устранить нарушение водно-электролитного баланса в случаях тяжелой артериальной гипертензии, а также у пациентов, для которых гипотензивная реакция представляет определенный риск (например, при уменьшении кровотока вследствие сужения коронарных артерий сердца или сосудов головного мозга), начальная доза –1.25 мг.

КК можно рассчитать, используя показатели сывороточного креатинина по следующей формуле Кокрофта:

Для мужчин:

Масса тела (кг) х (140 — возраст)

КК (мл/мин) = ————————;

72 х креатинин сыворотки (мг/дл)

для женщин: следует умножить результат, полученный в приведенном выше уравнении, на 0.85.

Лечение Тритаце® обычно является длительным и его продолжительность в каждом конкретном случае определяется врачом.

При лечении артериальной гипертензии препарат назначают 1 раз/сут, начальная доза — 2.5 мг, при необходимости дозу удваивают через 2-3 недели, в зависимости от реакции пациента на проводимую терапию; поддерживающая суточная доза — 2.5-5 мг, максимальная суточная доза — 10 мг.

При лечении хронической сердечной недостаточности начальная суточная доза -1.25 мг 1 раз/сут. В зависимости от реакции пациента дозу можно увеличивать. Рекомендуется удваивать дозу с интервалами в 1-2 недели. Дозы от 2.5 мг и более принимать однократно или разделить на 2 приема. Максимальная суточная доза — 10 мг.

При лечении хронической сердечной недостаточности после инфаркта миокарда начальная доза составляет 5 мг в 2 приема (по 2.5 мг утром и вечером). При непереносимости этой дозы, ее следует снизить до 1.25 мг 2 раза/сут в течение 2 дней. В случае увеличения дозы ее рекомендуется делить на 2 приема в первые 3 дня. Впоследствии общую суточную дозу, первоначально разделенную на 2 приема, можно принимать как разовую суточную дозу. Максимальная суточная доза — 10 мг.

При тяжелой хронической сердечной недостаточности (IV функциональный класс по классификации NYHA) после инфаркта миокарда препарат назначают в дозе 1.25 мг 1 раз/сут. У этой категории пациентов увеличивать дозу следует с особой осторожностью.

При лечении диабетической и недиабетической нефропатии начальная доза — 1.25 мг 1 раз/сут. Поддерживающая доза – 2.5 мг. При увеличении дозы, ее следует удваивать с интервалом в 2-3 недели. Максимальная суточная доза — 5 мг.

С целью профилактики инфаркта миокарда, инсульта или «коронарной смерти» начальная доза – 2.5 мг 1 раз/сут. Увеличивать дозу следует путем ее удваивания через 1 неделю лечения. Через 3 недели доза может быть увеличена еще в 2 раза, максимальная доза — 10 мг.

 

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Со стороны мочевыделительной системы: повышение уровня мочевины в сыворотке крови, гиперкреатининемия (особенно при одновременном назначении диуретиков), нарушение функции почек, почечная недостаточность; редко — гиперкалиемия, протеинурия, гипонатриемия, усиление существующей протеинурии или увеличение количества выделенной мочи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко — выраженное снижение АД, постуральная гипотензия, ишемия миокарда или мозга, инфаркт миокарда, аритмия, синкопе, ишемический инсульт, преходящая ишемия сосудов головного мозга, тахикардия, периферические отеки (в области голеностопных суставов).

Аллергические реакции: ангионевротический отек лица, губ, век, языка, голосовой щели и/или гортани, покраснение кожных покровов, ощущение жара, конъюнктивит, зуд, крапивница, другие высыпания на коже или слизистой (макуло-папулезная экзантема и энантема, многоформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона), пузырчатка (пемфигус), серозит, обострение псориаза, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), онихолиз, фотосенсибилизация; иногда — алопеция, развитие синдрома Рейно, повышение титра антинуклеарных антител, эозинофилия, васкулит, миалгия, артралгия, артрит.

Со стороны дыхательной системы: часто — сухой рефлекторный кашель, усиливающийся ночью, когда пациент находится в горизонтальном положении, чаще всего он возникает у женщин и у некурящих (в некоторых случаях эффективна замена ингибитора АПФ). В случае продолжающегося кашля может потребоваться отмена препарата. Возможны — катаральный ринит, синусит, бронхит, бронхоспазм, диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в эпигастральной области, повышение активности ферментов печени и поджелудочной железы, билирубина; очень редко — холестатическая желтуха, расстройства пищеварения, рвота, диарея, запор и потеря аппетита, изменение вкуса («металлический» привкус), снижение вкусовых ощущений и иногда даже потеря вкуса, сухость во рту, стоматит, глоссит, панкреатит; редко – воспаление слизистой оболочки ЖКТ, кишечная непроходимость, нарушение функции печени, с возможным развитием острой печеночной недостаточности.

Со стороны системы кроветворения: редко — уменьшение числа эритроцитов и снижение уровня гемоглобина от легкого до значительного, тромбоцитопения и лейкопения; иногда – нейтропения, агранулоцитоз, панцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: нарушение равновесия, головная боль, нервозность, тремор, нарушение сна, слабость, спутанность сознания, депрессия, чувство беспокойства, парестезии, мышечные судороги.

Со стороны органов чувств: вестибулярные нарушения, нарушение вкуса, обоняния, слуха и зрения, шум в ушах.

Прочие: снижение эрекции и полового влечения, лихорадка.

 

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

— пациенты с указаниями в анамнезе на ангионевротический отек (риск быстрого развития ангионевротического отека, в т.ч. на фоне приема ингибиторов АПФ);

— почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 20 мл/мин при поверхности тела 1.73 м2);

— гемодиализ;

— беременность;

— период лактации;

— возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

— повышенная чувствительность к рамиприлу и другим компонентам препарата.

С осторожностью применять при выраженных нарушениях функции печени и/или почек, при заболеваниях соединительной ткани (в т.ч. при системной красной волчанке, склеродермии – повышен риск развития нейтропении или агранулоцитоза), при первичном гиперальдостеронизме, злокачественной артериальной гипертензии, митральном или аортальном стенозе, при угнетении костномозгового кроветворения, гиперкалиемии, гипонатриемии (риск дегидратации, артериальной гипотензии, почечной недостаточности), двустороннем стенозе почечных артерий или при стенозе артерии единственной почки, состоянии после трансплантации почки, состоянии, сопровождающемся снижением ОЦК (в т.ч. диарея, рвота), а также у пациентов, соблюдающих диету с ограничением натрия, у больных пожилого возраста, при сахарном диабете (из-за риска развития гиперкалиемии), тяжелых поражениях коронарных и церебральных артерий, при одновременном приеме с иммунодепрессантами и салуретиками.

 

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

Препарат Тритаце® противопоказан к применению при беременности. Поэтому перед началом лечения следует убедиться в отсутствии беременности.

Если пациентка забеременела в период лечения, необходимо как можно раньше заменить Тритаце® на другой препарат. В противном случае существует риск повреждения плода, особенно в I триместре беременности. Установлено, что препарат вызывает нарушение развития почек плода, снижение АД плода и новорожденных, нарушение функции почек, гиперкалиемию, гипоплазию черепа, олигогидрамнион, контрактуру конечностей, деформацию черепа, гипоплазию легких.

За новорожденными, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести тщательное наблюдение для выявления артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При олигурии необходимо поддержание АД и почечной перфузии путем введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих средств. У новорожденных и грудных детей имеется риск олигурии и неврологических расстройств, возможно, из-за снижения почечного и мозгового кровотока вследствие снижения АД, вызываемого ингибиторами АПФ (получаемых беременными и после родов). Рекомендуется тщательное наблюдение.

При необходимости назначения Тритаце® в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

 

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Лечение Тритаце® обычно является длительным, его продолжительность в каждом конкретном случае определяется врачом. Оно также требует регулярного врачебного контроля, в частности, у пациентов с нарушенной функцией печени и почек. Обычно рекомендуется до начала лечения скорректировать дегидратацию, гиповолемию или солевую недостаточность.

В случае крайней необходимости лечение препаратом можно начинать или продолжать лишь в том случае, если одновременно приняты соответствующие меры предосторожности для предотвращения чрезмерного снижения АД и нарушения функции почек.

Необходимо контролировать функцию почек, особенно в течение первых недель лечения. У пациентов с заболеваниями сосудов почек (например, при стенозе почечных артерий еще клинически не значимым, либо с односторонним гемодинамически значимым стенозом почечной артерии) в случаях имевшегося ранее нарушения функции почек, а также у пациентов, перенесших пересадку почки, необходимо особо тщательное наблюдение.

Следует регулярно контролировать концентрацию калия и натрия в сыворотке крови. У пациентов с нарушением функции почек требуется более частый контроль этих показателей.

Необходимо контролировать количество лейкоцитов (диагностика лейкопении). Особенно регулярный контроль рекомендуется в начале лечения, а также у пациентов, относящихся к группе риска — до 1 раза в месяц в первые 3-6 месяцев лечения у больных с повышенным риском нейтропении – при нарушении функции почек, системных заболеваниях соединительной ткани или получающих высокие дозы диуретиков, а также при первых признаках развития инфекции.

При подтверждении нейтропении (число нейтрофилов менее 2000/мкл) терапию ингибиторами АПФ следует прекратить.

При появлении признаков нарушения иммунитета, обусловленного лейкопенией (например, лихорадки, увеличения лимфатических узлов, тонзиллита), необходим срочный контроль картины периферической крови. В случае появления признаков кровоточивости (мельчайших петехий, красно-коричневых высыпаний на коже и слизистых) необходимо также контролировать количество тромбоцитов в периферической крови.

До и во время лечения необходим контроль АД, функции почек, уровня гемоглобина в периферической крови, креатинина, мочевины, концентрации электролитов и активности печеночных ферментов в крови.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, находящимся на малосолевой или бессолевой диете (повышенный риск развития артериальной гипотензии). У больных со сниженным ОЦК (в результате терапии диуретиками) при ограничении потребления натрия, при диарее и рвоте возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии.

Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для продолжения лечения после стабилизации АД. В случае повторного возникновения выраженной артериальной гипотензии следует уменьшить дозу или отменить препарат.

Если в анамнезе есть указания на развитие ангионевротического отека, не связанного с приемом ингибиторов АПФ, то у таких больных все-таки существует повышенный риск его развития при приеме Тритаце®.

Следует соблюдать осторожность при выполнении физических упражнений и/или жаркой погоде из-за риска дегидратации и артериальной гипотензии, вследствие уменьшения объема жидкости.

Не рекомендуется употреблять алкоголь.

Перед хирургическим вмешательством (включая стоматологию) необходимо предупредить хирурга/анестезиолога о применении ингибиторов АПФ.

При возникновении отеков, например в области лица (губы, веки) или языка, либо нарушения глотания или дыхания пациент должен немедленно прекратить прием препарата. Ангионевротический отек в области языка, глотки, или гортани (возможные симптомы — нарушение глотания или дыхания) может угрожать жизни и приводить к необходимости оказания неотложной помощи.

Опыт применения Тритаце® у детей, у пациентов с выраженными нарушениями функции почек (КК ниже 20 мл/мин при поверхности тела 1.73 м2), а также у пациентов, получающих лечение гемодиализом, недостаточен.

После приема первой дозы, а также при увеличении дозировки мочегонного средства и/или рамиприла, больные должны находиться в течение 8 ч под врачебным наблюдением во избежание развития неконтролируемой гипотензивной реакции. У больных с хронической сердечной недостаточностью прием препарата может привести к развитию выраженной артериальной гипотензии, которая в ряде случаев сопровождается олигурией или азотемией и редко – развитием острой почечной недостаточности.

Больные злокачественной артериальной гипертензией или сопутствующей тяжелой сердечной недостаточностью должны начинать лечение в условиях стационара.

У пациентов, получающих АПФ, описаны опасные для жизни, быстро развивающиеся анафилактоидные реакции, иногда вплоть до развития шока, в ходе проведения гемодиализа с использованием определенных высокопроточных мембран (например, полиакрилонитриловых). На фоне лечения препаратом Тритаце® следует избегать применения такого рода мембран, например, для срочного гемодиализа или гемофильтрации. В случае необходимости проведения этих процедур предпочтительно использование других мембран или отмена препарата. Сходные реакции наблюдались при аферезе ЛПНП с применением сульфата декстрана. Поэтому данный метод не следует применять у пациентов, которые получают ингибиторы АПФ.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, поэтому назначение противопоказано.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения пациент должен воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, т.к. возможно головокружение, особенно после начальной дозы Тритаце® в случае приема диуретических средств.

 

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы: выраженное снижение АД, шок, выраженная брадикардия, нарушения водно-электролитного равновесия, острая почечная недостаточность, ступор.

Лечение: промывание желудка, прием адсорбентов, натрия сульфата (при возможности в течение первых 30 мин). В случае развития артериальной гипотензии к терапии по восполнению ОЦК и восстановлению солевого баланса может быть добавлено введение альфа1-адреностимуляторов (норэпинефрин, допамин) и ангиотензина II (ангиотензинамид).

 

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

При одновременном применении с Тритаце® солей калия, калийсберегающих диуретиков (например, амилорид, триамтерен, спиронолактон) наблюдается гиперкалиемия (необходим контроль содержания калия в сыворотке крови).

Одновременное применение Тритаце® с антигипертензивными средствами (в частности, с диуретиками) и другими препаратами, снижающими АД, приводит к усилению действия рамиприла.

При одновременном применении со снотворными, опиоидными и анальгезирующими средствами возможно резкое снижение АД.

Вазопрессорные симпатомиметические препараты (эпинефрин) и эстрогены могут вызвать ослабление действия рамиприла.

При одновременном применении Тритаце® с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, системными ГКС и другими препаратами, которые могут изменить картину крови возможно снижение количества лейкоцитов в крови.

При одновременном применении с препаратами лития возможно повышение концентрации лития в плазме, что приводит к усилению кардио- и невротического действия лития.

При одновременном применении Тритаце® с пероральными гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, бигуаниды), инсулина происходит усиление гипогликемии.

НПВС (индометацин, ацетилсалициловая кислота) могут уменьшать эффективность рамиприла.

При одновременном применении с гепарином возможно повышение концентрации калия в сыворотке крови.

Поваренная соль уменьшает эффективность рамиприла.

Этанол усиливает гипотензивный эффект рамиприла.

 

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

Препарат отпускается по рецепту.

 

УСЛОВИЯ И СРОКИ ХРАНЕНИЯ

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25°С. Срок годности — 5 лет.