Талассемии — Анемии, связанные с нарушением синтеза глобина

Этиология и патогенез талассемий

Талассемии — это группа заболеваний, при которых имеет место наследственное нарушение синтеза одной из цепей глобина. В результате этого у больных наблюдается выраженная или незначительная гипохромная анемия. Содержание железа сыворотки крови нормальное или повышенное.

Талассемия, при которой нарушается синтез β-цепи глобина, называется β-талассемией. Этот вид талассемии встречается чаще других. При δ-талассемии нарушается синтез α-цепи. Описаны также случаи γ-, δ- и βδ-талассемии, при которых нарушен синтез одноименных цепей глобина.

В патогенезе клинических проявлений талассемии основное значение придается обнаружению избыточного количества цепей глобина. Так, при β-талассемии в связи с нарушением синтеза β-цепи оказывается большое количество свободных α-цепей. В том случае, когда эти избыточные цепи не входят в состав фетального гемоглобина и гемоглобина A2, они нестабильны в растворе и агрегируют. Избыточный синтез α-цепи является основной причиной неэффективного эритропоэза при β-талассемии. В результате гибели эритрокариоцитов в костном мозге нарушается соотношение между резко раздраженным красным ростком костного мозга и небольшим повышением уровня ретикулоцитов. Гибель эритрокариоцитов костного мозга и в меньшей степени ретикулоцитов и эритроцитов периферической крови в селезенке приводит к развитию выраженной гомозиготной анемии. При этом в селезенке, печени обнаруживаются очаги красного кроветворения. Желтый (жировой) костный мозг отсутствует. Избыточное кроветворение в костях приводит к их деформации, а выраженная гипоксия — к нарушению развития ребенка.

При α -талассемии в случае полного отсутствия синтеза α -цепи и в связи с этим полного отсутствия гемоглобинов A, A2 и F наступает водянка плода, связанная с тяжелой аноксией, что обусловливает гибель плода. Избыточные β-цепи при талассемии способны образовывать гемоглобин, состоящий из четырех β – цепей — гемоглобин H. Клетки, содержащие гемоглобин H, очень легко удаляются из циркуляции селезенкой. Анемия при гемоглобинопатии H обусловлена как гемолизом периферических эритроцитов, так и недостаточным синтезом гемоглобина.

Геногеография талассемий

Так как гомозиготная талассемия приводит к ранней смертности, популяционное исследование ее распространения может опираться лишь на выявление гетерозиготных носителей патологии.

Наиболее широко распространена β-талассемия. Она встречается в Италии, Греции, Испании, Португалии, а также в странах Юго-Восточной Азии и Африки. Также описаны случаи заболевания β-талассемией в Закавказье и Средней Азии.

α-Талассемия обнаруживается у жителей Нигерии, Италии, Греции, Таиланда. Гемоглобинопатия H — одна из форм α-талассемии, встречается у жителей Италии, Индии, Китая. Зарегистрированы спорадические случаи гемоглобинопатии H или других вариантов α-талассемии среди народностей Дагестана, в Азербайджане и ряде районов европейской части России.

Гомозиготная β-талассемия

При гомозиготной β-талассемии клинические проявления заболевания наблюдаются к концу первого или реже на втором году жизни ребенка. В течение первых месяцев жизни состояние ребенка вполне удовлетворительное, обнаруживается умеренная анемия, но далеко не всегда можно решить вопрос, унаследовал ли ребенок болезнь от одного или обоих родителей.

Для этой формы β-талассемии характерны значительное увеличение размеров селезенки, желтушность и сероватый оттенок кожи и слизистых оболочек, выраженная бледность. Резкая гиперплазия кроветворного (красного) костного мозга приводит к нарушениям скелета: почти четырехугольной форме черепа, уплощенной переносице, выступающим скулам, сужению глазных щелей.

Рентгенологически обнаруживаются утолщение губчатого вещества костей свода черепа, поперечная исчерченность на наружной пластинке лобной и теменной костей. Наблюдаются отставание детей в физическом развитии, снижение сопротивляемости к различным инфекциям, нарушение полового развития.

Содержание гемоглобина снижается до 1,86—3,1 ммоль/л (30—50 г/л). Обнаруживается выраженная гипохромия эритроцитов. Цветовой показатель — 0,5 и ниже. Содержание ретикулоцитов повышено, однако степень раздражения красного ростка кроветворения намного превышает обычно соответствующую этому раздражению степень ретикулоцитоза (неэффективный эритропоэз). Так, нередко при лейкоэритроидном соотношении 0,1— 0,2/1,0 содержание ретикулоцитов повышается до 2,5—4 %. Уровень железа сыворотки чаще всего повышен, но может находиться на верхней границе нормы. Количество сидеробластов костного мозга увеличено. Морфологически эритроциты гипохромные, резко выражен анизоцитоз, часто выявляются мишеневидность эритроцитов, базофильная пунктация. Осмотическая резистентность эритроцитов обычно повышена.

Мишеневидные эритроциты при талассемии

Для гомозиготной β-талассемии характерно повышение уровня билирубина за счет непрямой его фракции. С помощью 51Cr выявляется укорочение продолжительности жизни эритроцитов. Десфераловый тест позволяет обнаружить повышение содержания железа запасов. Избыточное отложение железа приводит к развитию цирроза печени, сахарного диабета, недоразвитию вторичных половых признаков, кардиосклерозу.

В зависимости от содержания гемоглобина A у больного гомозиготной β-талассемией выделяют β0- и β+-талассемию. В случаях β0-талассемии гемоглобин A вообще не образуется, тогда как при β+-талассемии имеет место лишь резкое снижение синтеза β-цепи.

Диагноз гомозиготной β-талассемии может быть легко подтвержден исследованием содержания в эритроцитах фетального гемоглобина. В большинстве случаев оно увеличивается до 20—90 %, содержание гемоглобина A2 чаще всего увеличено, однако при сочетании β-талассемии с δ-талассемией имеет место нарушение синтеза не только β-, но и δ-цепи, входящей в состав гемоглобина A2, в результате чего содержание гемоглобина A2 может быть нормальным или даже резко пониженным.

Гетерозиготная β-талассемия

Гетерозиготная β-талассемия — результат наследования заболевания лишь от одного из родителей. Эта талассемия чаще всего протекает с нерезко выраженными клиническими проявлениями, реже с выраженной клинической симптоматикой. Возможно бессимптомное течение заболевания. Жалобы больных гетерозиготной талассемией сводятся к повышенной утомляемости, слабости, снижению работоспособности, особенно в случаях, когда больной занимается физическим трудом. При осмотре больного иногда обращает на себя внимание небольшая бледность, изредка легкая иктеричность кожи и склер.

Характерным симптомом гетерозиготной β-талассемии является небольшое увеличение селезенки.

Гематологические показатели при гетерозиготной талассемии могут варьировать в значительных пределах. Содержание гемоглобина нормальное или близкое к норме. Так называемая thalassemia minima протекает с уровнем гемоглобина 6,83—7,45 ммоль/л (110—120 г/л), чаще всего обнаруживается снижение гемоглобина до 5,59—6,21 ммоль/л (90—100 г/л) — thalassemia minor. Очень редко имеет место снижение уровня гемоглобина до 4,34 ммоль/л (70 г/л). Анемия носит, как правило, гипохромный характер. Цветовой показатель может снижаться до 0,5—0,6, чаще всего он равен 0,7—0,8. Кроме гипохромии эритроцитов часто выявляется анизо- и пойкилоцитоз, а также мишеневидность эритроцитов той или иной степени. Наличие этого признака не является обязательным для гетерозиготной талассемии, так как он нередко обнаруживается при железодефицитной анемии, интоксикации свинцом, а также у лиц, перенесших с пленэктомию.

Характерным для талассемии является наличие базофильной пунктации эритроцитов.

Содержание ретикулоцитов обычно повышается до 2—5 %, обнаруживается значительное раздражение красного ростка костного мозга, в 2—3 раза превышающее то, которое соответствует данному уровню ретикулоцитов. Уменьшено количество зрелых эритрокариоцитов, содержащих гемоглобин. Содержание гранул железа в костном мозге увеличено или реже нормальное. Сидеробласты с гранулами железа, кольцом окружающими ядро, обнаруживаются сравнительно редко.

Содержание железа сыворотки у больных гетерозиготной талассемией нормальное либо повышенное. Запасы железа, определенные с помощью десфералового теста, также повышены.

Характерным признаком гетерозиготной β-талассемии является повышение осмотической резистентности эритроцитов. Нередко 100 % гемолиз при талассемии наступает лишь в дистиллированной воде. Иногда используется метод определения осмотической резистентности в низких концентрациях хлорида натрия в качестве отборочного теста при популяционном исследовании. Однако этот тест неспецифичен, он может быть положительным и при других видах гипохромной анемии. Почти у 3/4 больных гетерозиготной β-талассемией обнаруживается повышение уровня непрямого билирубина.

Диагноз гетерозиготной β-талассемии ставится на основании повышения содержания фракции гемоглобина A2 до 4,2—8,9 % (от общего количества гемоглобина). Для количественного определения гемоглобина A2 используется метод электрофореза на ацетатцеллюлозе. Примерно у половины больных обнаруживается увеличение содержания фетального гемоглобина до 2,5—7 %.

Важным диагностическим признаком является наличие подобного заболевания у кого-либо из членов семьи.

α-Талассемия

Синтез α-цепи глобина в отличие от синтеза β-цепи контролируется двумя парами, по всей вероятности, неравнозначных генов. Поэтому возможно много различных вариантов α-талассемии.

В случае полного отсутствия α-цепи, при гомозиготном нарушении функции всех четырех аллелей у плода не может быть фетального гемоглобина, что приводит к развитию гидроцефалии (водянки головного мозга), а затем к внутриутробной гибели плода. При поражении одного или двух генов имеет место анемия, чаще всего нерезко выраженная. Клинические проявления α-талассемии с поражением двух генов, вероятно, зависят от того, какие именно гены поражены.

Клиническая картина болезни почти полностью соответствует клинике гетерозиготной β-талассемии. Нередко обнаруживается увеличение селезенки, реже печени. Определяются умеренная гипохромная анемия с наличием мишеневидных эритроцитов и эритроцитов с базофильной пунктацией, небольшое повышение уровня ретикулоцитов и резкое раздражение красного ростка костного мозга, незначительная гипербилирубинемия, повышение железа сыворотки и осмотической резистентности эритроцитов. Характерно наличие в семье кровных родственников, страдающих такой же анемией. Однако, в отличие от β-талассемии, при α-талассемии не увеличивается количество фетального гемоглобина и гемоглобина A2 вследствие того, что они, так же как и гемоглобин A, содержат α-цепь. Следовательно, в отличие от β-талассемии, соотношения между фракциями при α-талассемии не изменяются. Предположить наличие α-талассемии можно в тех случаях, когда клиническая картина заболевания напоминает β-талассемию, но нет увеличения содержания гемоглобина A2 и F. Диагноз а-талассемии должен основываться в этих случаях лишь на изучении биосинтеза цепей глобина in vitro.

Иногда диагноз α-талассемии может быть поставлен у новорожденных. При исследовании их крови электрофоретически обнаруживается гемоглобин Bart, лишенный α-цепи и состоящий из четырех γ-цепей.

Гемоглобинопатия H

Гемоглобинопатия H — один из вариантов α-талассемии. Характеризуется сравнительно нетяжелым течением, значительным увеличением селезенки, печени, небольшой желтухой за счет увеличения непрямого билирубина, анемией различной степени выраженности, но чаще всего с содержанием гемоглобина не ниже 4,34— 5,59 ммоль/л (70—90 г/л).

Отмечаются выраженная гипохромия эритроцитов, мишеневидность, базофильная пунктация. Так же как и при других формах талассемии, при гемоглобинопатии H обнаруживаются признаки неэффективного эритропоэза — резкое раздражение красного ростка костного мозга при небольшом повышении уровня ретикулоцитов.

Особенностью, отличающей гемоглобинопатию H от других форм талассемии, являются множественные мелкие включения во всех эритроцитах, которые появляются в клетках после инкубации с красителем крезиловым ярким.

Гемоглобинопатия H - включения в эритроцитах

Они обусловлены выпадением в осадок под влиянием красителя-окислителя нестабильного гемоглобина H, состоящего из четырех β-цепей. Этот гемоглобин нестабилен также в растворе гемолизата. Он выпадает в осадок при температуре 55°С в течение 1 ч, а также в среде, содержащей изопропиловый спирт.

При электрофорезе при pH 8,6 гемоглобин H движется впереди нормального гемоглобина A.

Электрофореграмма гемоглобина в норме и гемоглобинопатии Н

При pH 6,5 гемоглобин H движется к аноду, а гемоглобин A — к катоду.

Электрофореграмма гемоглобина в норме и гемоглобинопатии Н при рН 6,5

βδ-Талассемия

Для βδ-талассемии характерно нарушение синтеза как β-, так и δ-цепи глобина.

Клинически гетерозиготная βδ-талассемия не отличается от гетерозиготной β-талассемии. Обычно при гетерозиготной β-талассемии наблюдается увеличение количества гемоглобина A2. Однако гемоглобин A2 содержит δ-цепь, и, следовательно, при сочетании β-талассемии с δ-талассемией отсутствует наиболее характерный лабораторный признак β-талассемии — увеличение содержания гемоглобина A2.

Нередко при этом обнаруживается увеличение гемоглобина F при нормальном или пониженном количестве гемоглобина A2 (так называемая HbF-талассемия).

При гомозиготной β-талассемии, сочетающейся с δ-талассемией, почти весь гемоглобин у ребенка составляет гемоглобин F. содержание гемоглобина A2 при этом либо снижено, либо он вообще отсутствует. Имеются данные о более легком течении гомозиготной талассемии при 100 % содержании фетального гемоглобина. Болезнь протекает как thalassemia intermedia.

Диагностика гомозиготной β-талассемии трудностей не представляет. Более сложна она при отсутствии увеличения содержания фетального гемоглобина. В этих случаях диагноз может быть поставлен лишь при изучении биосинтеза цепей глобина.

Наследственное персистирование фетального гемоглобина

Под этим термином подразумевают гетерогенную группу состояний, характеризующихся значительным повышением синтеза фетального гемоглобина без выраженных клинических и гематологических нарушений. Впервые эти состояния были описаны в 1955 г.

У большинства гомозиготных носителей данного заболевания отмечается небольшое снижение уровля гемоглобина до 6,52— 6,83 ммоль/л (105—110 г/л), иногда нормальное его содержание при нормальном уровне эритроцитов н небольшом снижении цветового показателя. У некоторых больных удается пропальпировать селезенку. Количество ретикулоцитов в пределах нормы, уровень билирубина не повышен.

При гетерозиготном носительстве клинические проявления отсутствуют. Характерно значительное повышение уровня фетального гемоглобина. При гомозиготном носительстве содержание фетального гемоглобина может составлять 100 %, при гетерозиготном— 10—25%. В отличие от талассемии, при наследственном персистировании фетального гемоглобина содержание его во всех эритроцитах одинаковое.

Основная особенность наследственного персистирования фетального гемоглобина — это отсутствие дисбаланса между синтезом α-цепи и той цепи, с которой она должна связываться. Вследствие того что синтез γ-цепи при этом заболевании значителен, после рождения ребенка отсутствуют свободные α-цепи, которые при талассемии агрегируют и нарушают жизнеспособность эритрокариоцитов. Не наблюдается признаков неэффективного эритропоэза, почти полностью отсутствует анемия. В связи с незначительными клиническими проявлениями лечения этой талассемии не требуется.