ТАКСОТЕР

Активное вещество: Доцетаксел
Код АТХ: L01CD02
КФГ: Противоопухолевый препарат
Коды МКБ-10 (показания): C16, C34, C49.0, C50, C56, C61
Код КФУ: 22.03.01.01
Производитель: AVENTIS PHARMA S.A. (Франция)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОСТАВ И УПАКОВКА

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, маслянистого раствора от желтого до коричневато-желтого цвета; приложенный растворитель — прозрачный, бесцветный.

0.5 мл
доцетаксел (в форме доцетаксела тригидрата) 20 мг

Вспомогательные вещества: полисорбат 80.

Растворитель: 13% р-р этанола в воде д/и (1.98 мл).

0.61 мл — флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (фл. 1 шт.) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий в виде прозрачного, маслянистого раствора от желтого до коричневато-желтого цвета; приложенный растворитель — прозрачный, бесцветный.

2 мл
доцетаксел (в форме доцетаксела тригидрата) 80 мг

Вспомогательные вещества: полисорбат 80.

Растворитель: 13% р-р этанола в воде д/и (7.33 мл).

2.36 мл — флаконы бесцветного стекла (1) в комплекте с растворителем (фл. 1 шт.) — упаковки ячейковые контурные (1) — пачки картонные.

 

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Противоопухолевый цитостатический препарат растительного происхождения из группы таксоидов. Активное вещество препарата — доцетаксел — накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что приводит к нарушению фазы митоза и межфазных процессов в опухолевых клетках. Доцетаксел долго сохраняется в клетках, где достигаются его высокие концентрации. Доцетаксел активен в отношении некоторых (но не всех) клеток, продуцирующих в избыточном количестве P-гликопротеин, который кодируется геном множественной устойчивости.

In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

 

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Фармакокинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T1/2 4 мин, 36 мин и 11.4 ч соответственно.

Связывание с белками плазмы составляет более 95%.

Метаболизм и выведение

В течение 7 дней доцетаксел выводится с мочой и калом после окисления терт-бутиловой эфирной группы с участием цитохрома Р450. Выведение с мочой составляет 6% радиоактивной дозы, с калом — 75%. Примерно 80% радиоактивного препарата, выводимого с калом, обнаружено в течение 48 ч в виде основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов и, в очень незначительном количестве, в неизмененном виде.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента.

При слабо выраженных нарушениях функции печени (АСТ и АЛТ≥1.5 ВГН в сочетании с повышением активности ЩФ≥2.5 ВГН) общий клиренс снижается на 27% по сравнению со средним показателем.

Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости. Данных о клиренсе препарата у пациентов с выраженной задержкой жидкости нет.

 

ПОКАЗАНИЯ

— адъювантная терапия при операбельном раке молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом;

— местно-распространенный или метастатический рак молочной железы (в комбинации с доксорубицином в качестве первичного химиотерапевтического лечения как препарат 1-й линии; или в качестве терапии 2-й линии — в монотерапии, при неэффективности предшествующего лечения, включавшего антрациклины или алкилирующие средства, и в комбинации с капецитабином, если предшествующая терапия включала антрациклины);

— метастатический рак молочной железы с опухолевой экспрессией HER2 в комбинации с трастузумабом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии;

— неоперабельный, местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-й линии или в монотерапии в качестве терапии 2-й линии при неэффективности химиотерапии, основанной на препаратах платины;

— метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (терапия 2-й линии);

— неоперабельный местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом) качестве терапии 1-й линии;

— метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи при неэффективности предшествующей терапии (терапия 2-й линии);

— метастатический, гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с преднизоном или преднизолоном);

— метастатический рак желудка, включая кардиальный отдел (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом) качестве терапии 1-й линии.

 

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным (исключая больных раком предстательной железы) до введения препарата Таксотер® проводится премедикация ГКС, например дексаметазоном в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза/сут) внутрь, в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения Таксотера®.

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения Таксотера®.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Таксотер® вводится в виде одночасовой в/в инфузии каждые 3 недели.

Рак молочной железы

При адъювантной терапии больных с операбельной формой рака молочной железы рекомендуемая доза Таксотера® составляет 75 мг/м2 через 1 час после введения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые 3 недели. Всего 6 циклов.

При монотерапии Таксотер® вводят в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели. При комбинации с доксорубицином (50 мг/м2) или капецитабином (1250 мг/м2 внутрь 2 раза/сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом) Таксотер® вводят в дозе 75 мг/м2 каждые 3 недели.

При комбинации с трастузумабом рекомендованная доза Таксотера® составляет 100 мг/м2 каждые 3 недели. Дозы и способы введения трастузумаба определяются инструкцией по применению трастузумаба.

При немелкоклеточном раке легкого Таксотер® вводят в дозе 75 мг/м2 при монотерапии и 75 мг/м2 в комбинации с препаратами платины каждые 3 недели. При неэффективности комбинации с препаратами платины Таксотер® применяют в виде монотерапии.

При метастатическом раке яичников Таксотер® вводят в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели.

При местно-распространенном плоскоклеточном раке головы и шеи Таксотер® вводят в дозе 75 мг/м2. После инфузии Таксотера® в тот же день проводят инфузию цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 1 ч, с последующей инфузией 5-фторурацила в дозе 750 мг/м2/сут в виде 24-часовой инфузии в течение 5 дней. Этот режим назначают 1 раз в 3 недели и повторяют до 4 циклов. После курсового проведения химиотерапии назначают лучевую терапию.

При метастатическом плоскоклеточном раке тканей головы и шеи Таксотер® вводят в дозе 100 мг/м2 каждые 3 недели.

При метастатическом гормонорезистентном раке предстательной железы Таксотер® вводят в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели. Преднизон или преднизолон назначают внутрь по 5 мг 2 раза/сут длительно на весь период курсового лечения.

При метастатическом раке желудка, включая кардиальный отдел, Таксотер® вводят в дозе 75 мг/м2 1 раз в 3 недели. После инфузии Таксотера® в тот же день проводят инфузию цисплатина в дозе 75 мг/м2 в течение 1-3 ч, с последующей инфузией 5-фторурацила в дозе 750 мг/м2/сут в виде 24-часовой инфузии в течение 5 дней, начиная с момента окончания инфузии цисаплатина.

Коррекция дозы

Таксотер® вводят при количестве нейтрофилов ≥1500/мкл. При падении числа нейтрофилов <500/мкл, которое наблюдалось более недели, или развитии фебрильной нейтропении, или развитии выраженных кожных реакций, или выраженной периферической невропатии во время терапии доцетакселом дозу этого препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м2 и/или с 75 до 60 мг/м2. Если подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м2, лечение следует прекратить.

Пациенты с операбельной формой рака молочной железы, получающие адъювантную терапию, при развитии фебрильной нейтропении должны получать Г-КСФ на всех последующих циклах. При сохранении фебрильной нейтропении необходимо уменьшить дозу Таксотера® до 60 мг/м2 и продолжить прием Г-КСФ. Если Г-КСФ не используется, до доза Таксотера® должна быть снижена с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. У пациентов со стоматитом 3 или 4 степени необходимо снижение дозы до 60 мг/м2.

При первом появлении токсичности 2 степени, которая сохраняется до времени проведения следующего цикла лечения Таксотером®/капецитабином, следующий цикл лечения может быть отложен до снижения токсичности до 0-1 степени, при этом во время следующего цикла лечения вводится 100% первоначальной дозы Таксотера®.

У пациентов с повторным развитием токсичности 2 степени или первым развитием токсичности 3 степени в любое время цикла терапии, лечение откладывают до снижения токсичности до 0-1 степени, затем применение Таксотера® возобновляется в дозе 55 мг/м2.

При любых последующих проявлениях токсичности или появлении любых видов токсичности 4 степени введение Таксотера® должно быть прекращено.

Коррекцию дозы капецитабина при его сочетании с Таксотером® проводят согласно инструкции по применению капецитабина.

При комбинированной терапии немелкоклеточного рака легкого для пациентов, которые первоначально получают Таксотер® в дозе 75 мг/м2 в комбинации с цисплатином или карбоплатином, у которых количество тромбоцитов в предыдущем цикле лечения снижалось до <25 000/мкл (с цисплатином) и до <75 000/мкл (с карбоплатином), или у пациентов, у которых развилась фебрильная нейтропения, или у пациентов с серьезными проявлениями негематологической токсичности доза Таксотера® в следующем цикле должна быть снижена до 65 мг/м2. При коррекции дозы цисплатина необходимо следовать инструкции по применению цисплатина.

При комбинации Таксотера® с цисплатином и 5-фторурацилом (5-ФУ) в случае развития фебрильной нейтропении или присоединения инфекции несмотря на применение Г-КСФ, дозу Таксотера® следует уменьшить до 60 мг/м2. При последующем развитии эпизодов осложненной нейтропении рекомендовано уменьшить дозу Таксотера® с 60 мг/м2 до 45 мг/м2. При развитии тромбоцитопении 4 степени дозу Таксотера® рекомендуется уменьшить с 75 мг/м2 до 60 мг/м2. Последующие циклы с использованием доцетаксела возможны при количестве нейтрофилов > 1500/мкл и тромбоцитов > 100 000/мкл. При сохранении токсичности лечение следует прекратить.

При развитии других видов токсичности коррекция дозы Таксотера® проводится в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице.

Токсичность Коррекция дозы
Диарея 3 степени Первый эпизод: уменьшить дозу 5-ФУ на 20%
Повторный эпизод: уменьшить дозу Таксотера® на 20%
Диарея 4 степени Первый эпизод: уменьшить дозу Таксотера® и 5-ФУ на 20%
Повторный эпизод: прекратить лечение
Стоматит 3 степени Первый эпизод: уменьшить дозу 5-ФУ на 20%
Повторный эпизод: прекратить применение только 5-ФУ при последующих циклах
Третий эпизод: уменьшить дозу Таксотера® на 20%
Стоматит 4 степени Первый эпизод: прекратить применение только 5-ФУ при последующих циклах
Повторный эпизод: уменьшить дозу Таксотера® на 20%

Коррекцию дозы цисплатина проводят согласно инструкции по применению цисплатина.

Для пациентов с нарушениями функции печени при уровнях АЛТ или АСТ, превышающих более чем в 1.5 раза ВГН, или уровне ЩФ, превышающем более чем в 2.5 раза ВГН, рекомендуемая доза составляет 75 мг/м2. У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ (>6 ВГН) применять Таксотер® не рекомендуется.

В настоящее время отсутствуют данные относительно применения Таксотера® в комбинации с другими лекарственными препаратами у больных с нарушениями функции печени.

С учетом анализа фармакокинетических данных какие-либо специальные инструкции по применению Таксотера® у пожилых пациентов отсутствуют. При комбинации с капецитабином у пациентов старше 60 лет рекомендуется снижение стартовой дозы капецитабина (в соответствии с инструкцией по применению капецитабина).

Правила приготовления растворов

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг/0.5 мл: реальное содержание во флаконе 24.4 мг/0.61 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием «мертвого» пространства. Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 2 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 20 мг (доза, указанная на этикетке флакона).

Концентрат для приготовления раствора для инфузий по 80 мг/2 мл: реальное содержание во флаконе 94.4 мг/2.36 мл, что позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, обусловленные вспениванием, адгезией к стенкам флакона и наличием «мертвого» пространства. Таким образом, избыток препарата во флаконе гарантирует, что после разведения его содержимого прилагаемым растворителем минимальный объем набранного предварительно смешанного раствора составит 8 мл, содержащих 10 мг/мл доцетаксела, что соответствует 80 мг (доза указана на этикетке флакона).

Концентрат для приготовления инфузионного раствора для парентерального применения следует предварительно развести в прилагаемом растворителе.

Приготовление предварительно смешанного раствора Таксотера® (доцетаксел 10 мг/мл)

Перед разведением флаконы с препаратом и растворителем необходимо в течение 5 мин подержать при комнатной температуре.

Все содержимое флакона с растворителем набирается с помощью иглы в шприц (флакон размещается слегка под углом) и вводится во флакон с Таксотером®.

Флакон с полученной смесью переворачивать в течение 45 сек (не встряхивать!) и оставить на 5 мин при комнатной температуре, после этого раствор проверяют на гомогенность и прозрачность (наличие пены даже через 5 мин является нормой).

Предварительно смешанный раствор рекомендуется использовать для приготовления раствора для инфузий непосредственно после его приготовления. Предварительно смешанный раствор Таксотера® может храниться в холодильнике (при температуре от 2° до 8°С) или при комнатной температуре в течение 8 ч.

Приготовление раствора для инфузий

Необходимый объем предварительно смешанного раствора в соответствии с требуемой дозой вводится в мешок для инфузий или флакон, содержащий 250 мл 5% раствора декстрозы или 0.9% раствора натрия хлорида. Если требуемая доза доцетаксела превышает 200 мг, то следует использовать больший объем жидкости для инфузий, чтобы концентрация доцетаксела не была выше 0.74 мг/мл.

Необходимо перемешать содержимое мешка для инфузий или флакона. Полученный раствор следует использовать в течение 4 ч для в/в одночасовой инфузии при комнатной температуре и обычных условиях освещенности.

Предварительно смешанный раствор Таксотера® и раствор для инфузий необходимо осматривать перед введением; при наличии осадка раствор следует уничтожать.

 

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Со стороны системы кроветворения: наиболее часто — обратимая нейтропения (у пациентов не получивших Г-КСФ), в ряде случаев сопровождающаяся лихорадкой, присоединением инфекций, а иногда развитием сепсиса и пневмонии. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов, получавших ранее химиотерапию, этот период может быть короче), средняя длительность выраженной нейтропении (<500/мкл) также составляет 7 дней. Возможно развитие тромбоцитопении и анемии. Редко возникают кровотечения, в основном обусловленные тромбоцитопенией.

Аллергические реакции: легкие или умеренно выраженные реакции повышенной чувствительности обычно возникают в течение нескольких минут после начала инфузии (приливы, сыпь, зуд, чувство стеснения в груди, боль в спине, одышка, лекарственная лихорадка, озноб); крайне редко — синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона. Возможно развитие тяжелых реакций (артериальная гипотензия, бронхоспазм, генерализованная сыпь и эритема), которые исчезали после прекращения инфузии и назначения адекватной терапии.

Дерматологические реакции: алопеция, легкие и умеренно выраженные кожные реакции; редко — выраженная сыпь, сопровождающаяся зудом, или ограниченная эритема кожи ладоней и стоп с отеком и последующей десквамацией, а также отек рук, лица и груди, гипо- или гиперпигментация ногтей, онихолизис.

Со стороны обмена веществ: задержка жидкости — описаны случаи развития периферических отеков, плеврального или перикардиального выпота, асцита, увеличения массы тела. Периферические отеки обычно появляются на нижних конечностях, а затем могут стать генерализованными, приводя к увеличению массы тела на 3 кг и более. Частота и выраженность задержки жидкости увеличиваются при повторном введении препарата; средние суммарные дозы Таксотера®, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818.9 мг/м2 и 489.7 мг/м2 — без проведения премедикации. Однако в некоторых случаях отеки возникали во время первых курсов терапии. Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии. В редких случаях сообщалось о развитии дегидратации и отека легких.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, анорексия, запор, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боли в эпигастрии; колит, включая ишемический, энтероколит, перфорация желудка или кишечника; редко — желудочно-кишечные кровотечения, кишечная непроходимость. У больных, получающих монотерапию Таксотером® в дозе 100 мг/м2, повышение сывороточной активности ACT , AЛT , ЩФ и концентрации билирубина в сыворотке крови более, чем в 2.5 раза превышающее ВГН, отмечается менее, чем в 5% случаев. В отдельных случаях — гепатит (летальный исход наблюдался у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: периферическая невропатия в виде легко или умеренно выраженных парестезии, гиперестезии, дизестезии или боли, включая жжение. Двигательные нарушения характеризовались слабостью. В случае возникновения этих симптомов необходима коррекция дозы. Если симптомы сохраняются, то лечение следует прекратить. Очень редко — судороги, преходящая потеря сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нарушения сердечного ритма (синусовая тахикардия, мерцательная аритмия), нестабильная стенокардия, сердечная недостаточность, артериальная гипо- или гипертензия; редко — венозная тромбоэмболия и инфаркт миокарда.

Со стороны дыхательной системы: очень редко — острый респираторный дистресс-синдром и интерстициальная пневмония, легочный фиброз и усиление реакции на облучение.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, мышечная слабость.

Со стороны органа зрения: редко — развитие слезотечения в сочетании с конъюнктивитом (или без него), преходящие визуальные расстройства (вспышки света в глазах, появление скотом), обычно возникающие во время введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезают после прекращения инфузии; очень редко, главным образом у пациентов, получающих одновременно другие противоопухолевые препараты, возможно развитие окклюзии слезного канала, приводящей к чрезмерному слезотечению.

Местные реакции: умеренно выраженные гиперпигментация, воспаление, покраснение, сухость кожи, флебит, кровоизлияние, отек вен.

Прочие: астения, одышка, генерализованные или локальные боли, включая боли в грудной клетке, не связанные с заболеваниями сердца или легких.

При применении Таксотера® в комбинации с капецитабином наблюдалось более частое развитие нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы, ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей /ладоней и стоп/ с последующим отеком и десквамацией), дегидратации, слезотечения, артралгии, тяжелых тромбоцитопении и анемии, гипербилирубинемии, но более редкое развитие тяжелой нейтропении, алопеции, нарушений со стороны ногтей, астении, миалгии, отеков нижних конечностей.

У пациентов в возрасте старше 60 лет, получавших комбинированную терапию Таксотером® и капецитабином, по сравнению с пациентами более молодого возраста отмечается более частое развитие токсичности 3-4 степени.

У больных получавших комбинированной лечение с трастузумабом была выявлена большая частота побочных реакций и более частое развитие токсичности 4 степени, по сравнению с монотерапией Таксотером®. Были выявлены случаи развития сердечной недостаточности, особенно при дополнении к терапии антрациклинов (доксорубицина или эпирубицина).

При применении Таксотера® в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом фебрильная нейтропения и/или нейтропенические инфекционные осложнения возникают в меньшем проценте случаев при профилактическом назначении Г-КСФ.

 

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

— исходное число нейтрофилов <1500/мкл;

— выраженные нарушения функции печени;

— беременность;

— лактация (грудное вскармливание);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата.

 

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

Таксотер® противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Женщинам и мужчинам детородного возраста следует избегать зачатия, применяя надежные методы контрацепции, во время применения препарата и как минимум в течение 3 мес после его отмены.

 

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Лечение Таксотером® проводится только при участии опытного специалиста по противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

При развитии выраженной нейтропении (<500/мкл в течение 7 дней и более) во время курса терапии Таксотером® рекомендуется снизить дозу препарата при последующих курсах или использовать адекватные симптоматические меры. Продолжать последующее лечение Таксотером® возможно после восстановления числа нейтрофилов до 1500/мкл.

С целью выявления реакций повышенной чувствительности больных следует тщательно наблюдать, особенно во время первой и второй инфузий. Развитие реакций повышенной чувствительности возможно на первых минутах инфузии Таксотера®. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица, локализованные кожные реакции) не требуют прерывания терапии. Тяжелые реакции повышенной чувствительности (артериальная гипотензия, бронхоспазм, генерализованная сыпь, эритема) требуют немедленной отмены введения препарата и проведения соответствующих лечебных мероприятий. Повторное назначение Таксотера® у таких пациентов не разрешается.

У больных, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м2 и имеющих высокую активность АЛТ и/или АСТ, более чем в 1.5 раза превышающих ВГН, в сочетании с повышенным уровнем ЩФ более чем в 2.5 раза выше ВГН, крайне высок риск развития тяжелых побочных эффектов: сепсис, желудочно-кишечные кровотечения, фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит, астения. В связи с этим у таких больных с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза Таксотера® составляет 75 мг/м2. Функциональные пробы печени следует определять до начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии Таксотером®. У пациентов с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью АЛТ и АСТ (>3.5 ВГН) в сочетании с повышением уровня ЩФ (>6 ВГН) Таксотер® назначать не рекомендуют. В настоящий момент отсутствуют данные относительно применения Таксотера® в комбинации с другими препаратами у больных с нарушениями функции печени.

В связи с возможностью развития отечного синдрома необходимо наблюдать за пациентами с асцитом, выпотом в плевральную полость или перикард. При появлении отеков показано ограничение соли и питьевого режима и назначение диуретиков.

При комбинированной терапии Таксотером®, доксорубицином и циклофосфамидом риск развития острой лейкемии сравним с риском при режимах лечения, содержащих антрациклин/циклофосфамид.

Как и при применении других потенциально токсических веществ, необходимо соблюдать осторожность при применении Таксотера® и приготовлении растворов. Рекомендуется пользоваться перчатками. При попадании концентрата, предварительно смешанного раствора или раствора для инфузий на кожу следует сразу же промыть ее водой с мылом. При попадании концентрата, предварительно смешанного раствора или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно промыть их водой.

Контроль лабораторных показателей

Необходим систематический контроль картины периферической крови с целью своевременного выявления миелотоксичности.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения Таксотера® у детей изучены недостаточно. Имеется ограниченный опыт применения Таксотера® у детей.

 

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы: подавление функции костного мозга, периферическая невропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: специфического антидота нет. Показана госпитализация в специализированное отделение и тщательный контроль функции жизненно важных органов. Назначают Г-КСФ как можно скорее. При необходимости проводят симптоматическую терапию.

 

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может измениться при одновременном применении веществ, индуцирующих, ингибирующих изоферменты системы цитохрома P450или метаболизирующихся изоферментами CYP3A (циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин, тролеандомицин). В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении с подобными препаратами, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

In vitro лекарственные средства, характеризующиеся высоким связыванием с белками (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилат, сульфаметоксазол, натрия вальпроат), не влияли на связывание доцетаксела с белками.

Дексаметазон не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы.

Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы.

Фармакокинетическое взаимодействие

При применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивается при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и концентрация доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не меняется.

Клиренс карбоплатина при комбинированной терапии с доцетакселом увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Не выявлено влияния доцетаксела на фармакокинетику (Cmax, AUC) главного метаболита капецитабина (5DFUR) и влияния капецитабина на фармакокинетику (Cmax, AUC) доцетаксела.

 

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

Препарат отпускается по рецепту.

 

УСЛОВИЯ И СРОКИ ХРАНЕНИЯ

Список Б. Препарат следует хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре от 2° до 25°C.

Срок годности концентрата для приготовления раствора для инфузий, содержащего 20 мг доцетаксела, — 24 мес. Срок годности концентрата для приготовления раствора для инфузий, содержащего 80 мг доцетаксела, — 36 мес.