Dabigatran эteksilat

292 10 minuter läst

När ATH:
B01AE07

Farmakologisk verkan

Antikoagulantia. Den direkta trombinhämmare. Dabigatranetexilat är en liten molekyl proläkemedel, inte har farmakologisk aktivitet. Efter intag av snabbt absorberas och genom hydrolys, katalyserad av esteraser, omvandlas till dabigatran.

Dabigatran är en aktiv, konkurrenskraftig, reversibel direkt trombinhämmare och har en effekt främst i plasma.

Tak hur trombin (serinovaya proteas) Det visar i koagulationskaskaden, fibrinogen till fibrin, inhibition av dess aktivitet förhindrar bildandet av en blodpropp. Dabigatran ingibiruet svobodnыy trombin, fibrinsvyazыvayushtiy trombin och vыznannuyu trombinom agregatsiyu trombotsitov.

In vivo och ex vivo i djurstudier med hjälp av olika trombos visat antitrombotisk effekt och antikoagulerande aktivitet av dabigatran efter I / O-ansökningar och av dabigatranetexilat efter oral tillförsel.

Det nära sambandet mellan koncentrationen av dabigatran i plasma och allvarligheten av den antikoagulerande effekten. Dabigatran udlinyaet aktivirovannoe partiskhet tromboplastinovoe Vremya (ACHTV).

Farmakokinetik

Absorption

Efter att ha tagit drogen farmakokinetiska profilen av dabigatran i blodplasma hos friska försökspersoner som kännetecknas av en snabb ökning av plasmakoncentrationen Cmax inom prestation 0.5-2 Nej.

Efter att ha nått en Cmax plasmakoncentrationer av dabigatran minskade biexponentiellt, Slut T1 / 2 är ungefär genomsnittet 14-17 h på ungdomar och 12-14 timmar hos äldre. T1 / 2 var inte dosberoende. Cmax- och AUC-värden varierar i proportion till dosen. Föda påverkar ej biotillgängligheten av dabigatranetexilat, men avtog till Tmax 2 Nej.

Den absoluta biotillgängligheten av dabigatran handlar om 6.5%.

Forskningen för att studera absorptionen av dabigatranetexilat över 1-3 timmar efter operationen visade depå jämfört med friska försökspersoner. Avslöjade en jämn ökning utan uppkomsten av AUC i plasma Cmax. Cmax observerades för 6 timmar efter administrering eller 7-9 timmar efter operationen. Det bör noteras, Sådana faktorer, såsom anestesi, gastrointestinal pares och kirurgisk operation, kan ha ett värde i depån, oavsett doseringsformer av läkemedlet. I en annan studie visades, att långsam absorption eller fördröja absorption vanligen observerades endast i operationsdagen. Under de följande dagarna var absorptionen av dabigatran snabb med att uppnå Cmax med 2 h efter administrering.

Fördelning

Långsam kapacitet (34-35%) bindning till humana plasmaproteiner, oberoende av koncentrationen av läkemedlet. Dabigatran är Vd 60-70 L och större än volymen av den totala kroppsvatten, indikerar måttlig vävnadsfördelningen av dabigatran.

Metabolism och utsöndring

Efter oral administrering, är dabigatranetexilat snabbt och fullständigt omvandlas till dabigatran, Det är den aktiva formen i plasma. Den huvudsakliga metabolismvägen av dabigatranetexilat är hydrolys, katalyserad av esteraser, Detta åtföljs av sin omvandling till den aktiva metaboliten av dabigatran.

När dabigatran konjugering former 4 isomerer farmakologiskt aktivnыh atsilglyukuronidov: 1-OM, 2-OM, 3-OM, 4-OM, vart och ett är mindre än 10% den totala halten av dabigatran plasma. Spår av andra metaboliter konstaterades endast med hjälp av mycket känsliga analysmetoder.

Metabolism och utsöndring av dabigatran studerades hos friska frivilliga (män) Efter odnokpatnogo / i radioaktivt märkt dabigatran. Återkallande skedde främst genom njurarna (85%) i oförändrad form. Utsöndringen i avföringen var om 6% Från den administrerade dosen. Under 168 h efter administration av läkemedlet utsöndring av total radioaktivitet var 88-94% storleken av den applicerade dosen.

Farmakokinetik i speciella patientgrupper

Hos frivilliga med lätt nedsatt njurfunktion (CC 30-50 ml / min) AUC för dabigatran efter oral administrering var 2.7 faldig ökning jämfört med testet med normal njurfunktion. I njursvikt, svår (CC 10-30 ml / min) AUC för dabigatran och T1 / 2 ökar, respektive, 6 och 2 gånger jämfört med patienter utan njursvikt.

Jämfört med ungdomar, äldre patienter, och AUC Cmax ökade respektive 40-60% och 25%. I befolknings farmakokinetiska studier med äldre patienter till 88 s hittades, att upprepade mottagningar dabigatran ökade dess innehåll och kropp. De observerade förändringar korrelerade med åldersrelaterade minskningen av kreatininclearance.

I 12 patienter med måttligt nedsatt leverfunktion kränkning (Klass B för Child-Pugh) Det fanns inga förändringar i innehållet av dabigatran jämfört med kontroll.

I befolknings farmakokinetiska studier, har farmakokinetiska parametrar utvärderades hos patienter med en kroppsvikt 48 till 120 kg. Kroppsvikten har liten effekt på plasmaclearance av dabigatran. Dess innehåll i kroppen var högre hos patienter med låg kroppsvikt. Hos patienter som väger mer än 120 kg minskad effekt om 20%, och kroppsvikt 48 kg öka approximativt 25% jämfört med patienter med en genomsnittlig kroppsvikt.

I kliniska studier, 3 fas, det fanns ingen skillnad i effekt och säkerhet av dabigatranetexilat hos män och kvinnor. Hos kvinnor, effekterna av drogen finnas på 40-50% högre, än män, dock dosjustering krävs inte.

En jämförande studie av farmakokinetiken av dabigatran i européer och japanerna efter enkel och upprepad administrering av läkemedlet i de studerade etniska grupper visade inga kliniskt signifikanta förändringar. Farmakokinetiska studier av patienter svarta genomfördes inte.

Vittnesbörd

Förebyggande av venös tromboembolism hos patienter som genomgår ortopedisk kirurgi.

Dosregim

Läkemedlet förskrivs inne.

Vuxna för förebyggande av venös tromboembolism (VT) hos patienter som genomgår ortopedisk kirurgi Rekommenderad dos 220 mg / gång.

Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion löper ökad risk för blödning, den rekommenderade dosen är 150 mg dos.

För att förhindra BT efter knäleds behandling ska inledas av 1-4 timmar efter dosering verksamhet 110 mg följt av ökande doser upp till 220 mg / en gång per dag för nästa 10 dagar. Om hemostas inte uppnåddes, Behandlingen bör skjutas upp. Om behandlingen inte startas på operationsdagen, Terapin bör inledas med en dos 220 mg dos.

För att förhindra BT efter höftledsplastik behandling ska inledas av 1-4 timmar efter dosering verksamhet 110 mg följt av ökande doser upp till 220 mg / en gång per dag för nästa 28-35 dagar. Om hemostas inte uppnåddes, Behandlingen bör skjutas upp. Om behandlingen inte startas på operationsdagen, Terapin bör inledas med en dos 220 mg dos.

Patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion (Klass B och C Child-Pugh) eller leversjukdom, kan ha en inverkan på överlevnad, eller öka under 2 gånger ULN leverenzymer exkluderades från kliniska prövningar. Beträffande, dabigatranetexilat användning hos dessa patienter rekommenderas inte.

Efter den på / i 85% dabigatran elimineras via njurarna. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CC 30-50 ml / min) det finns en hög risk för blödning. Hos dessa patienter bör dosen reduceras till 150 mg /

Kreatininclearance bestäms av Cockcroft:

För män

CC (ml / min)=(140-ålder) X vikt (kg)/72 x serumkreatinin (mg / dL)

För kvinnor 0.85 QC värderingar för män.

Inga uppgifter om användning av läkemedlet hos patienter med kraftigt nedsatt njurfunktion (CC mindre än 30 ml / min). Rekommenderas inte användning av drogen dabigatranetexilat hos dessa patienter.

Dabigatran vыvoditsya Dialys. Kliniska studier hos dessa patienter har inte varit.

Erfarenhet av äldre patienter i åldern 75 år begränsat. Den rekommenderade dosen är 150 mg / gång. När bedriver farmakokinetiska studier hos äldre patienter, som med åldern finns det en försämrad njurfunktion, Man fann förhöjda halter av läkemedel i kroppen. Dosen ska beräknas som, liksom för patienter med nedsatt njurfunktion.

Övergången från behandlingen av dabigatranetexilat till en parenteral administrering av antikoagulanter bör utföras 24 h efter den sista dosen av dabigatranetexilat.

Övergång från parenterala antikoagulantia dabigatranetexilat på: ingen information, Det är inte rekommenderat att starta behandlingen dabigatranetexilat innan det planerade införandet av nästa dos av parenteralt antikoagulantium.

Sidoeffekt

I kontrollerade studier av läkemedlet för patienter som fick 150-220 mg /, del – mindre 150 mg /, del – mer 220 mg.

Det kan vara blödning på varje plats. Omfattande blödning är sällsynt. Utvecklingen av biverkningar liknade reaktionen i fallet med enoxaparin.

Från det hematopoietiska systemet: anemi, trombocytopeni.

Från blodkoagulationen: hematom, blödande sår, näsblod, Gastrointestinal blödning, blödning från ändtarmen, hemorrhoidal blödning, kutan hemorragisk syndrom, gemartroz, hematuri.

Från matsmältningssystemet: onormal leverfunktion, ökning av levertransaminaser, giperʙiliruʙinemija.

Från laboratorieparametrar: minskning av hemoglobin och hematokrit

Lokala reaktioner: blödning från injektionsstället, blödning från kateterstället.

Komplikationer, relaterade till de förfaranden och operationer: blodiga flytningar från såren, blåmärken efter ingreppet, blödning efter ingreppet, posleoperatsionnaya anemi, post-traumatisk hematom, blodiga flytningar efter ingreppet, blödning från snittet webbplatsen, dränering efter ingreppet, sårdränering.

Frekvensen observerade biverkningar när du tar dabigatranetexilat inte översteg utbudet av frekvensen av biverkningar, Utveckling med användning av natrium enoksiparina.

Kontra

Gravt nedsatt njurfunktion (CC mindre än 30 ml / min);

Blödningssjukdomar, gyemorragichyeskii diatyez, spontana eller farmakologiskt inducerade hemostas störningar;

Aktiv kliniskt signifikant blödning;

Onormal leverfunktion och leversjukdom, som kan påverka överlevnaden;

Samtidig behandling med kinidin;

Nederlag organ som ett resultat av kliniskt signifikant blödning, inklusive hemorragisk stroke inom tidigare 6 månader före behandling;

Age less 18 år;

Känd överkänslighet mot dabigatran eller dabigatranetexilat eller något hjälpämne.

Graviditet och amning

I djurstudier har identifierats reproduktionstoxicitet. Kliniska data om användningen av dabigatranetexilat under graviditet är inte tillgänglig. Den potentiella risken för människa är inte känd.

Kvinnor i fertil ålder bör undvika graviditet under behandling av dabigatranetexilat. Vid graviditet, rekommenderas inte användning av dabigatranetexilat, utom, när de förväntade fördelarna överväger de potentiella riskerna.

I fallet med dabigatranetexilat amning ska avbrytas. Kliniska data om användningen av läkemedlet under amning är inte tillgänglig.

Ansökan om kränkningar av leverfunktion

Ansökan om kränkningar av njurfunktionen

Efter den på / i 85% dabigatran elimineras via njurarna hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CC 30-50 ml / min) det finns en hög risk för blödning. Hos dessa patienter bör dosen reduceras till 150 mg /

Kreatininclearance kan bestämmas med hjälp av Cockcroft-Gault:

140 – ålder (i år)) x kroppsvikt (kg)

Kreatininclearance (ml / min)

Män 72 x kreatinin sыvorotochnыy (mg / 100 ml)

0.85 X (140 – ålder (i år)) x kroppsvikt (kg)

Kreatininclearance (ml / min)

Kvinnor 72 x kreatinin sыvorotochnыy (mg / 100 ml).

Dabigatran vыvoditsya Dialys. Kliniska studier hos dessa patienter har inte varit.

Försiktighetsåtgärder

Ofraktionerat heparin kan användas för att bibehålla den fungerande central venös eller arteriell kateter.

Det bör inte användas samtidigt med läkemedlet dabigatranetexilat ofraktionerat heparin eller dess derivat, nizkokomolekulyarnye hepariner, fondaparinuxnatrium, desirudin, trombolytiska medel, receptorantagonister, GPIIb / IIIa, Clopidogrel, tiklopidin, dextran, sulfinpyrazon och vitamin K-antagonister.

Den kombinerade användningen av dabigatranetexilat i rekommenderas för behandling av djup ventrombos och dosen av acetylsalicylsyra i doser 75-320 mg ökar risken för blödning. Data, belägg för en ökad risk för blödning, i samband med dabigatranetexilat Dabigatran när man tar den rekommenderade dosen, sjuk, få en liten dos av acetylsalicylsyra för att förebygga hjärt-kärlsjukdom, Nej. Men, Tillgänglig information begränsas, så gemensam tillämpning av acetylsalicylsyra i låg dos av dabigatranetexilat och nödvändigt att övervaka patienten för att snabb diagnos av blödning.

Noggrann observation (beträffande tecken på blödning eller anemi) bör utföras i de fall, om möjligt ökad risk för blödningskomplikationer:

nyligen biopsi eller trauma;

användningen av droger, öka risken för blödningskomplikationer;

dabigatranetexilat med kombinationen av droger, som påverkar hemostas eller koagulationsprocesser;

bakteriell endokardit.

Utnämning För en kort tid NSAID när de kombineras med dabigatranetexilat kedja smärtlindring efter operation inte ökar risken för blödning. Det finns begränsade data om systemisk administrering av NSAID T1 / 2 är mindre än 12 h jämförd med dabigatranetexilat, bekräfta en ökad risk för blödning är frånvarande.

Vid genomförande av farmakokinetiska studier har visat, Hos patienter med nedsatt njurfunktion, inkl. åldersrelaterad, Det noterade en ökning av läkemedlets effektivitet. Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (CC 30-50 ml / min) det rekommenderas att minska den dagliga dosen 150 mg / dabigatranetexilat är kontraindicerat hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (CC <30 ml / min). Med utvecklingen av akut njursvikt läkemedlet bör avbrytas.

I fråga om traumatiska eller upprepad lumbalpunktion och långvarig användning av epiduralkateter kan öka risken för spinal eller epidural hematom blödning. Den första dosen av dabigatranetexilat bör tas tidigast 2 timmar efter avlägsnande av katetem. Sådana patienter bör kontrolleras med avseende möjliga detektion av neurologiska symtom.

Effekter på förmågan att framföra fordon och förvaltningsmekanismer

Har inte studerats Effekterna av dabigatranetexilat på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

Överdosering

Det finns ingen antidot till dabigatranetexilat eller dabigatran.

Använda doser, än rekommenderat, Det leder till en ökad risk för blödning. Vid blödning, ska behandlingen avbrytas för att fastställa orsakerna till blödning. Med tanke på den primära elimineringsvägen av dabigatran genom njurarna, Det rekommenderas att säkerställa tillräcklig urinproduktion. Om det behövs, kan kirurgisk hemostas eller transfusion av färskfrusen plasma.

Dabigatran udalyaetsya Dialys, Emellertid kliniska erfarenheten med denna metod, det finns ingen.

Läkemedelsinteraktioner

Den kombinerade användningen av droger, påverkar hemostas eller koagulationsprocesser, vitamin K-antagonister, inklusive, kan avsevärt öka risken för blödning.

Dabigatran эteksilat och dabigatran inte metaboliziruyutsya med uchastiem sistemы cytokrom P450 och vliyayut av in vitro cytokrom P450 i fermentы per person. Därför, när de kombineras med användningen av dabigatranetexilat interaktioner förväntas inte.

I kombination med atorvastatin interaktion inte observerats.

I en gemensam ansökan farmakokinetik dabigatranetexilat och diklofenak inte ändra, indikerar lite interaktion. Ansökan under en kort tid NSAID för smärtlindring efter operation inte öka risken för blödning.

Det finns begränsad erfarenhet av användning av dabigatranetexilat i samband med en systematisk långsiktig NSAID, och därför kräver noggrann övervakning av patienter.

Farmakokinetisk interaktion med digoxin inte avslöjas.

I kliniska studier visade inte effekten av kombinationen av pantoprazol eller andra protonpumpshämmare och dabigatranetexilat för utveckling av blödning eller farmakologiska effekter.

I en gemensam ansökan med ranitidin absorptionsgraden för dabigatran ändras inte.

I en gemensam tillämpning av dabigatranetexilat och amiodaron hastighet och omfattning av absorptionen av de senare och bildandet av dess aktiva metabolit dezetilamiodarona oförändrad. AUC och C max ökade med 60% och 50% respektive. I en gemensam tillämpning av dabigatranetexilat och amiodaron är nödvändigt att minska dosen av dabigatranetexilat till 150 mg / På grund av den långa T1 / 2 av amiodaron potentiella läkemedelsinteraktioner kan kvarstå under flera veckor efter utsättande av amiodaron.

Försiktighet bör iakttas när dabigatranetexilat en gemensam ansökan med de aktiva hämmare av P-glykoprotein (verapamil, klaritromycin).

Upprepad administrering av verapamil i flera dagar ledde till en ökning i koncentrationen av dabigatran 50-60%. Denna effekt kan minskas genom att tilldela åtminstone dabigatran 2 timmar före läkemedels verapamil.

Samtidig administrering av dabigatranetexilat med kinidin är kontraindicerat.

Potentiella inducerare, såsom rifampicin och hypericum extrakt av örten, kan minska effekten av dabigatran. Försiktighet bör iakttas vid användning tillsammans med sådana läkemedel dabigatran.

I en gemensam ansökan med antacida och dabigatran medel, deprimerande magsekretion, ändra dosen av dabigatran krävs inte.

Det fanns inga interaktioner med dabigatran opioidanalgetika, Diuretika, paracetamol, NSAID (inkl. COX-2-hämmare), inhibitorer MMC-CoA-reduktas, preparat, sänka kolesterol / triglycerider (samband med statiner), angiotensin II-receptorblockerare, ACE-hämmare, betablockerare, kalciumkanalblockerare, prokinetiki, bensodiazepiner.

Vladimir Andreevich Didenko

292 10 minuter läst