Опухоли лимфатических узлов

В лимфатических узлах могут развиваться первичные и вторичные (метастатические) опухоли.

Наиболее многочисленной среди первичных новообразований лимфоидной ткани является группа регионарных опухолей, исходящих из малигнизированного лимфоидного и, по-видимому, гистиоцитарного ростков. Это злокачественные лимфомы. К ним относятся:

  • Лимфогранулематоз;
  • Лимфосаркома;
  • Ретикулосаркома;
  • Миеломная болезнь (плазмоцитома).

Клинически эти опухоли проявляются увеличением одного лимфатического узла или группы узлов какой-либо одной, реже двух областей тела. Лимфатические узлы безболезненные, различной плотности, подвижные, не спаяны или спаяны между собой. Изменений в крови не наблюдается. В дальнейшем по мере прогрессирования заболевания поражаются последовательно лимфатические узлы других областей тела, селезенка, печень, костный мозг и пр.

Нодулярная лимфосаркома

Нодулярная лимфосаркома (фолликулярная лимфосаркома, гигантофолликулярная лимфома, макрофоллику- лярная лимфома, герминобластома, центроцитома, центробластома, болезнь Брилла—Симмерса и др.).

В гистологических препаратах обнаруживаются значительно увеличенные лимфатические фолликулы, состоящие из пролимфоцитов или лимфобластвв, окруженные мелкими лимфоидными клетками. Заболевание характеризуется медленным прогрессированием. По мере развития патологического процесса границы между крупными клетками (фолликулами) и окружающими их малыми лимфоцитами становятся менее четкими.

В цитологических препаратах пунктата из лимфатического узла встречаются пролимфоциты или смесь пролимфоцитов с лимфобластами, реже наблюдаются лимфобластные и иммунобластные формы. Выявляются клетки в состоянии митоза. В случаях, когда пунктат получен не из опухолевой зоны, в препаратах преобладают лимфоциты.

Лимфосаркому с нодулярным ростом необходимо дифференцировать с реактивной фолликулярной гиперплазией лимфатического узла, которая характеризуется наличием многочисленных фигур митоза и выраженной макрофагальной реакцией. При реактивной гиперплазии в препарате могут присутствовать элементы хронического воспаления. Играет роль и возраст больного. Реактивная гиперплазия лимфатического узла встречается у детей и молодых людей. Нодулярная лимфосаркома у детей наблюдается исключительно редко, а в юношеском возрасте не встречается.

Диффузная лимфосаркома

Различают шесть морфологических вариантов диффузной лимфосаркомы.

Лимфоцитарная лимфосаркома (хорошо дифференцированная лимфоцитарная лимфосаркома, злокачественная лимфома, лимфоцитома)

При микроскопическом исследовании пунктата лимфатического узла обнаруживаются клетки, морфологически сходные со зрелыми лимфоцитами; иногда отмечается ядерный полиморфизм. Фигуры митоза отсутствуют.

Цитологически и даже гистологически дифференцировать эту опухоль с хроническим лимфолейкозом на основании результатов цитологического и даже гистологического исследования без данных клиники, картины крови и костного мозга не представляется возможным. При лейкемизации процесса, т. е. прогрессировании лимфосаркомы с инфильтрацией костного мозга и периферической крови, наблюдается картина крови и костного мозга, сходная с таковой при хроническом лимфолейкозе.

Лимфоплазмоцитарная лимфосаркома (лимфоплазмоцитоидная злокачественная лимфома, лимфоплазмоцитоидная иммуноцитома)

В пунктате опухоли лимфатического узла обнаруживаются лимфоциты, пролимфоциты и плазматические клетки в различных сочетаниях. Среди опухолевых клеток могут быть выявлены типичные плазматические клетки и плазматизированные, т. е. клетки типа зрелых лимфоцитов или пролимфоцитов, но с более широкой базофильной цитоплазмой.

Иногда клетки плазматического ряда представлены плазмобластами с явлениями атипии и даже иммунобластами. Среди клеток лимфоидного ряда кроме лимфоцитов и пролимфоцитов иногда встречаются и лимфобласты. Подобные сочетания клеточных элементов могут иметь место при хроническом лимфолейкозе, макроглобулинемии Вальденстрема и болезни тяжелых цепей.

При окраске на гликозаминогликаны (мукополисахариды) в цитоплазме (или в ядрах) опухолевых клеток обнаруживаются PAS-положительные глобулярные включения, резистентные к диастазе. Предполагается, что это иммуноглобулины M, реже G или A, которые продуцируются клетками лимфоплазмоцитарной лимфосаркомы. При этом в плазме крови может наблюдаться содержание соответствующих иммуноглобулинов, что, по-видимому, связано с нарушением механизма секреции.

Лимфоплазмоцитарная лимфосаркома может трансформироваться в иммунобластную лимфосаркому.

Пролимфоцитарная лимфосаркома

В пунктате опухоли обнаруживаются клетки типа пролимфоцитов, среди которых встречаются единичные лимфобласты.

Субстратом пролимфоцитарной лимфосаркомы могут быть также клетки герминативных центров фолликулов, небольших или средних размеров с ядрами, имеющими характерную выемку, тонкодисперсный хроматин и скудную бледноокрашенную цитоплазму. Такие ядра получили название расщепленных.

Пролимфоцитарная лимфосаркома с расщепленными ядрами (герминоцитома, центроцитома, злокачественная лимфома из клеток герминативных центров фолликулов) характеризуется преимущественно нодулярным ростом.

Разновидностью пролимфоцитарной лимфосаркомы является также склерозирующая лимфосаркома, при которой происходит разрастание фиброзной соединительной ткани в виде тяжей. Клеточный состав пунктата может быть скудным. Лимфосаркома такого типа чаще всего локализуется в паховых и париетальных (пристеночных) лимфатических узлах, в то время как при нодулярном варианте лимфогранулематоза, с которым иногда приходится дифференцировать заболевание, поражаются главным образом шейные и средостенные лимфатические узлы.

Лимфобластная лимфосаркома (слабодифференцированная лимфосаркома, злокачественная лимфома лимфобластного типа, центробластическая злокачественная лимфома)

Субстратом опухоли могут быть клетки типа микро- и макролимфобластов. В первом случае они небольшие, с бедными хроматином ядрами, имеющими по одному ядрышку, и узким ободком базофильной цитоплазмы. При прогрессировании процесса развивается острый лимфобластный лейкоз.

Макролимфобласты (клетки в 3— 4 раза больше малого лимфоцита) имеют крупные ядра округлой или овальной, иногда неправильной формы с зазубренными краями и с 1— 3 ядрышками, располагающимися часто вблизи внутренней ядерной мембраны. Цитоплазма клеток имеет нечеткие контуры, базофильная, умеренно или бледноокрашенная.

Часто встречаются клетки в состоянии митоза.

Лимфобластная лимфосаркома - пунктат лимфатического узла

В ряде случаев субстрат опухоли представляют лимфобласты, имеющие своеобразную структуру хроматина ядер, напоминающую конволюты. Такой вид опухоли наблюдается в юношеском возрасте. Часто поражаются средостенные лимфатические узлы. Прогрессируя, процесс переходит в острый лейкоз.

Встречается склерозирующий вариант лимфобластной саркомы, при котором опухолевые клетки разделены соединительной тканью на ячейки. В цитологических препаратах обнаруживаются лимфобласты и пролимфоиты. Заболевание протекает благоприятно.

Иммунобластная лимфосаркома (иммунобластная злокачественная лимфома, иммунобластная саркома)

Опухоль часто возникает на фоне иммунодефицита или терапии иммунодепрессантами, но может развиваться и у лиц без поражения иммуной системы.

В пунктате опухоли обнаруживаются иммунобласты — крупные клетки с большими округлыми или овальными пузырьковидными ядрами, содержащими одно, реже два крупных ядрышка, расположенных в центре. Ядра располагаются центрально или эксцентрически. Цитоплазма клеток обильная, базофильная, интенсивно окрашенная.

Иммунобластная лимфосаркома - пунктат лимфатического узла

Много клеток в состоянии митоза. Взвесь опухолевых клеток дает положительную реакцию Кунса (на иммуноглобулин), следовательно, они являются B-иммунобластами. Существование иммунобластной лимфосаркомы T-клеточной природы не доказано.

Субстратом иммунобластной лимфосаркомы могут быть и клетки плазмоцитарной дифференциации. Такая опухоль полиморфно-клеточная. Кроме иммунобластов в ней встречаются атипичные плазмобласты с эксцентрически расположенным ядром и интенсивно базофильной цитоплазмой. Встречаются гигантские многоядерные клетки и гистиоциты.

Присутствие гигантских многоядерных клеток может вызвать необходимость дифференцировать иммунобластную лимфосаркому с лимфогранулематозом (саркомой Ходжкина). В таких случаях необходимы повторные пункции и биопсии.

Лимфома Беркитта (лимфосаркома Беркитта)

Встречается в качестве эндемического заболевания в Африке и Новой Гвинее. Единичные случаи описаны в других странах. Наблюдается в возрасте до 30 лет. Лимфатические узлы поражаются редко. Излюбленная локализация опухоли — яичники, подвздошная и слепая кишки, щитовидная и слюнная железы, кости лица и трубчатые, ткань головного или спинного мозга, забрюшинная жировая клетчатка.

В пунктате опухоли обнаруживаются мономорфные небольшие клетки типа микролимфобластов или недифференцированных бластов. Ядра округлой формы, иногда с небольшими вдавлениями, имеется от 2 до 5 нуклеол. Цитоплазма узкая, базофильная, иногда вакуолизированная. Много фигур митоза. Часто встречаются макрофаги с включениями клеточных обломков и целых клеток, их присутствие создает картину так называемого «звездного неба», что не специфично для лимфомы Беркитта, так как наблюдается и при других новообразованиях. Лейкемизация процесса при этой опухоли не происходит.

Лимфома Беркитта - цитологическая картина

Ретикулосаркома

Ретикулосаркома (ретикулоклеточная саркома, гистиоцитарная лимфома и др.) — злокачественная опухоль, развивающаяся из клеток ретикулярной стромы.

Субстратом опухоли могут быть ретикулярные клетки и гистиоциты, принадлежащие к системе мононуклеарных фагоцитов. В цитологических препаратах обнаруживаются большие клетки (диаметром до 35 мкм) с крупными пузырьковидными ядрами различной формы (округлыми, овальными, с неровными контурами или выемкой) и одним-двумя ядрышками.

Цитоплазма клеток умеренно широкая, не всегда четко очерченная, базофильная, окрашена с разной интенсивностью. Встречаются клетки с сохранившимися цитоплазматическими связями.

Ретикулосаркома - пунктат лимфатического узла

Могут наблюдаться явления фагоцитоза. Важным в диагностическом аспекте является определение активности неспецифической эстеразы; в гистиоцитах она высокая и не ингибируется фторидом натрия.

Плазмоцитома (экстрамедуллярная плазмоцитома, плазмоцитарная злокачественная лимфома)

В пунктате опухоли обнаруживается большое количество зрелых плазматических клеток. Опухоль длительное время может носить локальный характер, при ее генерализации костный мозг, как правило, не поражается.

Лимфогранулематоз — Болезнь Ходжкина — Хронический злокачественный лимфоматоз

Лимфогранулематоз — опухолевое заболевание из группы гемобластозов. Развивается в любом возрасте (мужчины болеют в 2,5—3 раза чаще). Ведущим симптомом является увеличение лимфатических узлов, чаще всего в какой-либо одной области.

В начале заболевания определяются одиночные, подвижные, не спаянные с окружающими тканями лимфатические узлы, в дальнейшем они становятся плотными, спаянными между собой и нередко образуют конгломераты. Поражение лимфатических узлов средостения часто определяют с помощью рентгенологических методов исследования, используется медиастиноскопия с биопсией или диагностическая торакотомия. Для выявления поражения лимфатических узлов, расположенных ниже диафрагмы, может использоваться диагностическая лапаротомия.

Во время лапаротомии производится биопсия всех доступных лимфатических узлов, краевая биопсия печени и спленэктомия. Гистологическое исследование биопсированных тканей позволяет определить степень поражения исследуемых органов и уточнить клиническую стадию заболевания, что имеет первостепенное значение для выбора метода лечения.

По мере прогрессирования процесса при лимфогранулематозе, кроме лимфатических узлов, селезенки и печени, могут поражаться практически все органы и ткани: нервная, костная ткань, легкие, почки, пищеварительный канал, эндокринные железы и др.

Из экстранодальных локализаций лимфогранулематоза наиболее распространенной является поражение легких. По данным разных исследователей, его частота составляет от 20 до 45—54 % случаев заболевания. Нередко при этом отмечается и специфическое поражение плевры. В плевральной жидкости обнаруживаются лимфоидные, ретикулярные клетки и клетки Березовского—Штернберга.

Согласно клинической классификации лимфогранулематоза, в зависимости от степени распространенности выделяют четыре стадии заболевания.

Первая стадия болезни Ходжкина

Поражение лимфатических узлов одной области (I) или поражение одного какого-либо органа или ткани (IE).

Вторая стадия болезни Ходжкина

Поражение лимфатических узлов двух областей и более по одну сторону диафрагмы (II) или то же и локализованное поражение одного какого-либо органа или ткани (IIE) по ту же сторону диафрагмы.

Третья стадия болезни Ходжкина

Поражение лимфатических узлов любых областей по обе стороны диафрагмы (III), сопровождаемое или локализованным поражением одного какого-либо органа или ткани (IIIE), или поражением селезенки (IIIS), или поражением того и другого (IIIES).

Четвертая стадия болезни Ходжкина

Диффузное поражение одного или более органов с поражением или без поражения лимфатических узлов.

Локализация поражения в IV стадии, доказанная гистологически, обозначается символами: L — легкие, H — печень, M —костный мозг, O — кости, P — плевра, D — кожа, подкожная клетчатка.

Общие симптомы заболевания (Б):

  • Ночная потливость.
  • Температура тела выше 38 °С.
  • 3. Похудание на 10 % и более за 6 месяцев.

В зависимости от наличия или отсутствия одного либо нескольких общих симптомов заболевания, т. е. признаков интоксикации, каждая стадия делится на две:

  • А — при отсутствии симптомов;
  • Б — при их наличии.

Специфических изменений в картине крови при лимфогранулематозе не отмечается. Количество лейкоцитов может быть различным. У половины больных в начале заболевания наблюдается лейкоцитоз. Довольно часто, особенно при вовлечении в процесс внутренних органов, развивается лейкопения с относительным нейтрофилезом и сдвигом влево. Возможно и нормальное количество лейкоцитов.

Нейтрофилез наблюдается независимо от количества лейкоцитов и стадии заболевания в 50 % случаев. Вначале может отмечаться палочкоядерный сдвиг в лейкограмме, а затем в периферической крови появляются миелоциты и токсогенная зернистость в нейтрофильных гранулоцитах, в которых повышаются содержание липидов, активность щелочной фосфатазы, а в IV стадии процесса — и пероксидазы.

Значительная эозинофилия (до 50 % и более) наблюдается редко (до 3 % случаев). В половине случаев отмечается уменьшение количества эозинофильных гранулоцитов, вплоть до анэозинофилии. Во II и III стадиях заболевания может появляться моноцитоз, который в последней стадии сменяется моноцитопенией.

При прогрессировании процесса в результате интоксикации и угнетения кроветворения под действием цитостатиков развиваются анемия нормо- или гиперхромного характера, тромбоцитопения и лейкопения.

Характерным для лимфогранулематоза является увеличение СОЭ (до 30—40 мм/ч, а в III и особенно IV стадии заболевания — до 70—80 мм/ч).

При исследовании пунктата костного мозга в начале заболевания отмечается гиперплазия зернистого ростка кроветворения. Количество эозинофильных гранулоцитов увеличено, число клеток мегакариоцитарного ряда без изменений, а количество клеток красного ряда по мере нарастания интоксикации и угнетения кроветворения уменьшается. При поражении костного мозга опухолью в его пунктате можно обнаружить клетки лимфо- гранулемы.

В настоящее время существуют различные классификации лимфогранулематоза, пытающиеся связать клиническую картину заболевания с морфологическими изменениями в лимфатических узлах и других органах. Заслуживает внимания морфологическая классификация Люкса, Батлера и Хикса (1966), согласно которой выделяют четыре гистологических варианта лимфогранулематоза.

Лимфогистиоцитарный вариант лимфогранулематоза

Лимфогистиоцитарный вариант характеризуется преобладанием в лимфатических узлах лимфоцитов и гистиоцитов. При просмотре многих препаратов можно обнаружить единичные мелкие двухлопастные клетки Березовского—Штернберга с широкой светлоокрашенной базофильной цитоплазмой, а также единичные эозинофильные гранулоциты и плазматические клетки.

Нодулярный склероз

При узелковом, или нодулярном, склерозе в лимфатических узлах появляются разрастания в виде тяжей фиброзной ткани. Обнаруживаются клетки Березовского—Штернберга, их предстадии (клетки Ходжкина) и ретикулярные клетки. Клетки Березовского—Штернберга крупных размеров, имеют множество мелких ядер или одно многолопастное ядро с крупными ядрышками. Цитоплазма широкая, пенистая, светлая.

Смешанно-клеточный вариант лимфогранулематоза

Смешанно-клеточный вариант характеризуется пестротой клеточного состава лимфатического узла. Кроме лимфоцитов, в препаратах обнаруживаются эозинофильные и нейтрофильные гранулоциты, плазмоциты, ретикулярные клетки, клетки Ходжкина и типичные клетки Березовского— Штернберга.

Смешанно-клеточный вариант лимфогранулематоза

Лимфогранулематоз с лимфоидным истощением

Для варианта с лимфоидным истощением свойственно либо массивное разрастание грубоволокнистой соединительной ткани (фиброзный вариант), наличие участков некроза и небольшое количество клеток Ходжкина, атипичных клеток Березовского— Штернберга, либо преобладание ретикулярных клеток и клеток Березовского—Штернберга при умеренно выраженном склерозе (ретикулярный вариант).

Многие морфологи считают гистологические варианты последовательными стадиями развития лимфогранулематоза от лимфоидного преобладания в начале процесса до лимфоидного истощения в конце заболевания, когда количество лимфоцитов заметно уменьшено.

Одним из методов диагностики лимфогранулематоза является гистологическое и цитологическое изучение препаратов. Диагноз можно считать достоверным лишь при обнаружении в препаратах клеток Березовского— Штернберга. Эти многоядерные клетки являются специфическими элементами лимфогранулемы. Они округлой формы, размером от 40 до 80 мкм, с круглыми, бобовидными или лапчатыми ядрами, располагающимися центрально или эксцентрично. В ядрах чаще всего видны 1—2 очень крупных ядрышка, реже 5—8 мелких. Классические клетки Березовского—Штернберга двухъядерные, при этом ядра одинаковой формы и размера, являются как бы зеркальным отображением друг друга.

В более зрелых клетках Березовского—Штернберга обычно имеется несколько ядер. Цитоплазма клеток базофильная, окрашивается в нежно-голубоватые или в темно-синие тона.

Предстадии, или юные клетки Березовского—Штернберга, одноядерные, меньших размеров. Ядра их округлые, располагаются центрально и имеют два-три крупных ядрышка светло-голубого цвета, цитоплазма более интенсивно окрашенная, базофильная.

При цитохимическом исследовании в клетках Березовского—Штернберга обнаруживаются гликоген, неспецифическая а-нафтилацетатэстераза, кислая фосфатаза, РНК-аза и ДНК-аза, сукцинатдегидрогеиаза, НАД и НАД-диафораза, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа, цитохромоксидаза.

Наличие в пунктате лимфатического узла эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов, плазматических и ретикулярных клеток, лимфоцитов, клеток Березовского—Штернберга, соотношение которых может быть различным, создает пеструю картину и позволяет с уверенностью поставить цитологический диагноз лимфогранулематоза. Отсутствие патогномоничных для лимфогранулематоза клеток Березовского—Штернберга исключает диагноз этого заболевания, так как подобная картина может наблюдаться при воспалительном и других патологических процессах.

Установление морфологического варианта лимфогранулематоза позволяет определить приблизительный прогноз. Так, при лимфогистиоцитарном варианте (начало патологического процесса) можно предполагать спокойное течение заболевания. При нодулярном склерозе возможно длительное течение процесса в лимфатических узлах и органах, расположенных выше диафрагмы, метастазирование в кости. Симптомы интоксикации развиваются поздно. Смешанно-клеточный вариант — наиболее частый (у 60 % больных), со средней продолжительностью жизни 3—5 лет, характеризуется более тяжелым течением по сравнению с предыдущими вариантами. При лимфоидном истощении течение заболевания может быть быстрым и злокачественным.

К критериям злокачественности процесса относят нарастание таких показателей, как СОЭ, количество в крови фибриногена, α2-глобулина, гаптоглобина и церулоплазмина. Активное течение процесса отмечают в случаях, если все перечисленные лабораторные показатели или хотя бы некоторые из них превышают определенные критические величины (СОЭ выше 30 мм/ч, фибриноген ≥ 5 г/л, α2-глобулины ≥ 10 г/л, гаптоглобин ≥ 1,5 г/л, церулоплазмин ≥ 0,4 ед. экстиакции).

В зависимости от наличия (Б) или отсутствия (А) общих симптомов и наличия (б) или отсутствия (а) показателей биологической активности выделяют три группы больных:

  • Аа — с локальными симптомами (общие симптомы отсутствуют, лабораторные показатели нормальные);
  • Бб — с генерализацией процесса (общие симптомы выражены);
  • Аб — с повышением лабораторных показателей, предшествующим появлению симптомов интоксикации.

После лечения у больных группы Аб показатели биологической активности нормализуются, при отсутствии лечения эти больные переходят в группу Бб, в которой полной нормализации лабораторных тестов после лечения не происходит.