НЕКСИУМ (Лиофилизат для приготовления раствора)

Активное вещество: Эзомепразол
Код АТХ: A02BC05
КФГ: Ингибитор Н++-АТФ-азы
Коды МКБ-10 (показания): K21, K21.0
Код КФУ: 11.01.03
Производитель: ASTRAZENECA AB (Швеция)

ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, СОСТАВ И УПАКОВКА

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения в виде спрессованной массы белого или почти белого цвета.

1 фл.
эзомепразол натрия 42.5 мг,
что соответствует содержанию эзомепразола 40 мг

Вспомогательные вещества: этилендиаминтетрауксусной кислоты динатриевая соль, натрия гидроксид, азот д/и, вода д/и.

Флаконы стеклянные объемом 5 мл (10) — штативы бумажные (1) — пачки картонные.

 

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ

Ингибитор Н++-АТФ-азы. Эзомепразол является S-изомером омепразола и снижает секрецию кислоты в желудке путем специфического ингибирования кислотного насоса в париетальных клетках. S- и R-изомер омепразола обладают сходной фармакодинамической активностью.

Механизм действия

Эзомепразол является слабым основанием, накапливается и переходит в активную форму в кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток слизистой оболочки желудка, где ингибирует протоновый насос — фермент H+-K+-АТФ-азу. Эзомепразол ингибирует как базальную, так и стимулированную желудочную секрецию.

Влияние на секрецию кислоты в желудке

После приема внутрь эзомепразола в дозе 20 мг или 40 мг у пациентов с симптоматической гастроэзофагеальной болезнью значение желудочного рН было выше 4 в среднем 13 ч и 17 ч из 24 ч. Эффект был одинаков при в/в введении и при приеме внутрь.

Анализ фармакокинетических данных позволил выявить взаимосвязь между ингибированием секреции кислоты и концентрацией препарата в плазме после приема внутрь (для оценки концентрации использовали параметр AUC).

Терапевтический эффект, достигаемый в результате ингибирования секреции кислоты

Излечение рефлюкс-эзофагита при применении эзомепразола в дозе 40 мг наступает приблизительно у 78% пациентов через 4 недели терапии и у 93% пациентов через 8 недель терапии (при приеме внутрь).

Другие эффекты, связанные с ингибированием секреции кислоты

Во время лечения антисекреторными препаратами уровень гастрина в плазме повышается в результате снижения секреции кислоты.

У пациентов, принимавших перорально антисекреторные препараты в течение длительного времени, отмечалось увеличение количества энтерохромофиноподобных клеток, что вероятно связано с увеличением содержания гастрина в плазме.

У пациентов, принимавших антисекреторные препараты внутрь в течение длительного времени, чаще отмечалось образование железистых кист в желудке. Эти явления обусловлены физиологическими изменениями в результате ингибирования секреции кислоты. Кисты доброкачественные и являются обратимыми.

 

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Абсорбция и распределение

Кажущийся Vd при равновесном состоянии у здоровых людей составляет приблизительно 0.22 л/кг массы тела. Связывание с белками плазмы — 97%.

Метаболизм и выведение

Эзомепразол подвергается полному метаболизму с участием системы цитохрома Р450 (CYP). Основная часть метаболизируется при участии специфической полиморфной изоформы CYP2C19, при этом образуются гидрокси- и десметилированные метаболиты эзомепразола. Метаболизм оставшейся части осуществляется другой специфической изоформой CYP3A4; при этом образуется сульфопроизводное эзомепразола, основной метаболит, определяемый в плазме.

Параметры, приведенные ниже, отражают, в основном, характер фармакокинетики у пациентов с активным изоферментом CYP2C19 (пациенты с быстрым метаболизмом).

Общий плазменный клиренс составляет примерно 17 л/ч после однократного приема препарата и 9 л/ч — после многократного приема. T1/2 составляет 1.3 ч после повторных приемов препарата с интервалом в одни сутки. AUC увеличивается при повторном введении. Это увеличение является дозо- и времязависимым, что является следствием снижения метаболизма при первом прохождении через печень, а также снижением системного клиренса, вероятно, вызванного тем, что эзомепразол и/или его сульфосодержащий метаболит ингибируют изофермент CYP2C19.

При однократном ежедневном приеме эзомепразол полностью выводится из плазмы в перерыве между дозами и не проявляет тенденции к накоплению.

При повторном в/в введении эзомепразола в дозе 40 мг, средняя Cmax в плазме составляет приблизительно 13.6 мкмоль/л. При приеме внутрь аналогичных доз средняя плазменная концентрация составляет 4.6 мкмоль/л. Несколько меньше увеличивается общая экспозиция (приблизительно на 30%) при в/в введении эзомепразола, по сравнению с приемом внутрь. Ни один из основных метаболитов эзомепразола не влияет на секрецию кислоты в желудке. При приеме внутрь до 80% дозы препарата выводится в виде метаболитов с мочой, остальная часть — с калом. В моче обнаруживается менее 1% неизмененного эзомепразола.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Приблизительно у 1-2% населения снижена активность изофермента CYP2C19 (пациенты с медленным метаболизмом). У таких пациентов метаболизм эзомепразола в основном осуществляется в результате действия CYP3A4 и при повторном приеме внутрь 40 мг эзомепразола 1 раз/сут средняя AUC на 100% выше, чем у пациентов с активным ферментом CYP2C19 (пациенты с быстрым метаболизмом). Средние значения Cmax в плазме у пациентов с медленным метаболизмом повышены приблизительно на 60%. Сходные различия выявлены при в/в введении эзомепразола. Отмеченные особенности не влияют на дозировку и способ применения эзомерпазола.

У пациентов пожилого возраста (71-80 лет) метаболизм эзомепразола значительно не изменяется.

После однократного приема внутрь 40 мг эзомепразола средняя AUC у женщин на 30% превышала значение данного параметра у мужчин. В дальнейшем, при систематическом ежедневном приеме препарата 1 раз/сут различий в фармакокинетике у пациентов обоих полов не наблюдалось. Сходные различия выявлены при в/в введении эзомепразола. Полученные данные не влияют на дозировку препарата.

Метаболизм эзомепразола у пациентов с нарушением функции печени умеренной и средней степеней тяжести может нарушаться. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени скорость метаболизма снижена, что приводит к удвоению AUC для эзомепразола. Поэтому не следует превышать дозу 20 мг/сут у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Эзомепразол и его основные метаболиты не проявляют тенденции к накоплению при приеме 1 раз/сут.

Изучение фармакокинетики у пациентов со сниженной функцией почек не проводилось. Поскольку через почки осуществляется выведение не самого эзомепразола, а его метаболитов, можно полагать, что метаболизм эзомепразола у пациентов с нарушением функции почек не изменяется.

 

ПОКАЗАНИЯ

— гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у пациентов с эзофагитом и/или выраженными симптомами рефлюксной болезни (как альтернатива пероральной терапии).

 

РЕЖИМ ДОЗИРОВАНИЯ

При невозможности проведения пероральной терапии пациентам может быть рекомендовано в/в введение эзомепразола в дозе 20-40 мг 1 раз/сут.

Пациентам с рефлюкс-эзофагитом рекомендуется эзомепразол в дозе 40 мг 1 раз/сут.

Для лечения симптомов ГЭРБ препарат назначают в дозе 20 мг 1 раз/сут.

Как правило, период парентерального применения Нексиума® непродолжителен, пациента следует как можно быстрее перевести на прием препарата внутрь.

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции почек. В связи с ограниченным опытом применения Нексиума® у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, следует соблюдать осторожность при лечении таких пациентов.

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени максимальная суточная доза составляет 20 мг.

Не требуется коррекции дозы преарата у пациентов пожилого возраста.

Правила приготовления и использования препарата

Приготовление и использование раствора для в/в инъекций

Раствор для в/в инъекций готовится путем добавления 5 мл 0.9% раствора хлорида натрия для в/в введения во флакон с эзомепразолом. Разведенный раствор эзомепразола представляет собой прозрачную жидкость бледно-желтого цвета. Деградация приготовленного раствора, главным образом, зависит от значения рН, в связи с чем для растворения препарата должен быть использован только 0.9% раствор хлорида натрия для в/в введения.

Приготовленный раствор не должен смешиваться или вводиться совместно с другими лекарственными средствами.

Перед применением раствор следует оценить визуально на отсутствие видимых механических примесей и изменение цвета. Только прозрачный раствор может быть использован.

Приготовленный раствор рекомендуется вводить сразу после приготовления (с микробиологической точки зрения).

Приготовленный раствор эзомепразола для инъекций вводится в/в в течение не менее 3 мин.

При назначении 20 мг эзомепразола вводится половина приготовленного раствора. Неиспользованные остатки раствора должны быть уничтожены.

Приготовление и использование раствора для в/в инфузий

Инфузионный раствор готовится путем растворения содержимого одного флакона с эзомепразолом в 100 мл 0.9% раствора натрия хлорида для в/в введения. Разведенный раствор эзомепразола представляет собой прозрачную жидкость бледно-желтого цвета. Деградация приготовленного раствора главным образом зависит от значения рН, в связи с чем для растворения препарата должен быть использован только 0.9% раствор натрия хлорида для в/в введения.

Приготовленный раствор не должен смешиваться или вводиться совместно с другими лекарственными средствами.

Перед применением раствор следует оценить визуально на отсутствие видимых механических примесей и изменение цвета. Только прозрачный раствор может быть использован.

Приготовленный раствор эзомепразола вводится в виде в/в инфузии в течение 10-30 мин.

При назначении 20 мг эзомепразола вводится половина приготовленного раствора в течение 10-30 мин. Неиспользованные остатки раствора должны быть уничтожены.

 

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Ниже приведены побочные эффекты, отмеченные при в/в и пероральном применении Нексиума® в ходе проведения клинических исследований. Ни один из перечисленных эффектов не зависел от дозы препарата.

Часто (>1/100, <1/10): головная боль, боль в животе, диарея, метеоризм, тошнота, рвота, запор.

Нечасто (>1/1000, <1/100): дерматит, зуд, крапивница, головокружение, сухость во рту, неясность зрения.

Редко (>1/10 000, <1/1000): реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, анафилактическая реакция), повышение активности печеночных ферментов, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, миалгия, лейкопения, тромбоцитопения, депрессия.

Очень редкие (<1/10 000): агранулоцитоз, панцитопения.

Следующие побочные эффекты наблюдались только при применении рацемической смеси препарата (омепразола) и могут ожидаться также при применении эзомепразола.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: парестезия, сонливость, бессонница, головокружение, обратимая спутанность сознания, тревожность, возбуждение, депрессия, галлюцинации (преимущественно у тяжело больных пациентов).

Со стороны эндокринной системы: гинекомастия.

Со стороны пищеварительной системы: стоматит, кандидоз ЖКТ, повышение уровня печеночных ферментов, энцефалопатия у пациентов с длительными тяжелыми заболеваниями печени, гепатит с (или без) желтухой, печеночная недостаточность.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, мышечная слабость.

Дерматологические реакции: сыпь, фотосенсибилизация, токсический эпидермальный некроз, алопеция.

Прочие: общая слабость, реакции повышенной чувствительности (лихорадка, бронхоспазм), интерстициальный нефрит, повышенное потоотделение, периферические отеки, изменения вкуса, гипонатриемия.

Сообщалось об отдельных случаях необратимого нарушения зрения при в/в введении омепразола пациентам в критическом состоянии, особенно при введении высоких доз, причинной связи с приемом препарата не установлено.

 

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

— детский возраст (в связи с отсутствием данных о применения препарата у данной группы пациентов);

— повышенная чувствительность к эзомепразолу, замещенным бензимидазолам или другим ингредиентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени.

 

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

В настоящее время данные о применении эзомепразола при беременности ограничены.

В экспериментальных исследованиях на животных не выявлено какого-либо прямого или косвенного отрицательного воздействия Нексиума® на развитие эмбриона или плода. Введение рацемической смеси препарата также не оказывало какого-либо отрицательного воздействия на животных при беременности, родах, а также в период постнатального развития.

Назначать препарат при беременности следует только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Нет данных о применении препарата женщинами в период лактации. Неизвестно выделяется ли эзомепразол с грудным молоком, поэтому не следует назначать Нексиум® в период грудного вскармливания.

 

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

При наличии любых тревожных симптомов (например, таких как значительная спонтанная потеря массы тела, частая рвота, дисфагия, рвота с кровью или мелена), а также при наличии язвы желудка (или при подозрении на язву желудка), следует исключить наличие злокачественного новообразования, поскольку лечение Нексиумом® может привести к сглаживанию симптоматики и отсрочить постановку диагноза.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Нексиум® не влияет на способность водить машину и управлять механизмами.

 

ПЕРЕДОЗИРОВКА

На настоящий момент описаны крайне редкие случаи умышленной передозировки. Симптомы, описанные при пероральном приеме эзомепразола в дозе 280 мг, сопровождались общей слабостью и проявлениями со стороны ЖКТ. Разовый прием 80 мг эзомепразола внутрь и 100 мг в/в не вызывал каких-либо отрицательных последствий.

Лечение: специфические антидоты неизвестны. Эзомепразол хорошо связывается с белками плазмы, поэтому диализ малоэффективен. При передозировке необходимо проводить симптоматическое и общее поддерживающее лечение.

 

ЛЕКАРСТВЕННОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ

Пониженная кислотность в желудке при лечении эзомепразолом может привести к снижению или повышению всасывания других препаратов, механизм всасывания которых зависит от кислотности среды. Так же как и при использовании других препаратов, подавляющих секрецию кислоты или антацидных средств, лечение эзомепразолом может привести к снижению всасывания кетоконазола или итраконазола.

Эзомепразол ингибирует CYP2C19 — основной фермент, участвующий в его метаболизме. Совместное применение эзомепразола с другими препаратами, в метаболизме которых принимает участие CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, клопирамин, фенитоин, может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови и потребовать снижения дозы.

При совместном приеме внутрь эзомепразола в дозе 30 мг на 45% снижается клиренс диазепама, который является субстратом CYP2C19.

При совместном приеме внутрь эзомепразола в дозе 40 мг и фенитоина у больных эпилепсией на 13% повышалась остаточная концентрация фенитоина в плазме. В связи с этим рекомендуется контроль концентрации фенитоина в плазме в начале лечения эзомепразолом и при его отмене.

При совместном приеме внутрь варфарина и эзомепразола в дозе 40 мг не отмечалось изменение времени коагуляции у пациентов, длительно принимающих варфарин. Однако, сообщалось о нескольких случаях клинически значимого повышения индекса MHO при совместном применении варфарина и эзомепразола. В связи с чем рекомендуется мониторинг в начале и по окончании совместного применения этих препаратов. У здоровых добровольцев совместный прием внутрь эзомепразола в дозе 40 мг и цизаприда на 32% повышал величину AUC и на 31% увеличивал T1/2 цизаприда, Cmax цизаприда в плазме при этом значительно не изменялись. При монотерапии цизапридом отмечалось незначительное удлинение интервала QT. При добавлении эзомепразола дальнейшего увеличения интервала QT не отмечалось.

Доказано, что эзомепразол не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики амоксициллина и хинидина.

В метаболизме эзомепразола участвуют CYP2C19 и CYP3A4. Совместное применение внутрь эзомепразола и кларитромицина по 500 мг 2 раза/сут (ингибитора CYP3A4) приводит к двукратному увеличению значения AUC эзомепразола. Коррекции дозы эзомепразола в этом случае не требуется.

 

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

Препарат отпускается по рецепту.

 

УСЛОВИЯ И СРОКИ ХРАНЕНИЯ

Препарат следует хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 30°С. Флакон без картонной пачки при комнатном освещении можно хранить не более 24 ч. Срок годности — 2 года.

Приготовленный раствор (для в/в инъекций или в/в инфузий) следует хранить при температуре не выше 25°С и использовать в течение 12 ч.