Ивабрадин

Код АТХ:
C01EB17

Фармакологическое действие.
Антиангинальное.

Применение.

Стабильная стенокардия у пациентов с нормальным синусовым ритмом при непереносимости или противопоказаниях к применению бета-адреноблокаторов.

Противопоказания.

Гиперчувствительность, ЧСС в покое ниже 60 уд./мин (до начала лечения), кардиогенный шок, острый инфаркт миокарда, выраженная артериальная гипотензия (сАД ниже 90 мм рт. ст. и дАД ниже 50 мм рт. ст.), тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью), синдром слабости синусного узла, сино-атриальная блокада, хроническая сердечная недостаточность III–IV ст. по классификации NYHA (из-за отсутствия достаточного клинического опыта), наличие искусственного водителя ритма, нестабильная стенокардия, AV блокада II–III ст., острое нарушение мозгового кровообращения, одновременный прием сильных ингибиторов CYP3А4 (в т.ч. кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, эритромицин, джозамицин, телитромицин, нелфинавир, ритонавир, нефазодон), непереносимость галактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная недостаточность (для ЛФ, содержащих лактозу), беременность, период лактации, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Ограничения к применению.

Асимптоматическая дисфункция левого желудочка, хроническая сердечная недостаточность II ст. (по классификации NYHA), пигментная дегенерация сетчатки, мягкая и умеренная степень артериальной гипотензии, умеренно выраженная печеночная недостаточность, тяжелая хроническая почечная недостаточность (Cl креатинина <15 мл/мин).

Применение при беременности и кормлении грудью.

Отсутствуют данные по применению ивабрадина при беременности у человека.

В исследованиях на животных были продемонстрированы эмбриотоксические и тератогенные эффекты.

Ивабрадин выделяется с грудным молоком.

Побочные действия.

Очень часто (>1/10): слабо или умеренно выраженная фотопсия (14,5%) в основном в первые 2 мес лечения с последующим повторением. Проявление фотопсии прекращалось как после завершения терапии, так, в большинстве случаев (77,5%), и в период ее проведения. У 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от лечения или изменения обычного распорядка дня. Часто (>1/100 и <1/10): нечеткость зрения; брадикардия (3,3%), особенно в первые 2–3 мес терапии, в т.ч. тяжелая с ЧСС 40 уд./мин и ниже (0,5%), AV блокада I ст., желудочковая экстрасистолия; головная боль, особенно в первый месяц терапии, головокружение (возможно связанное с брадикардией). Иногда (>1/1000 и <1/100): сердцебиение, наджелудочковая экстрасистолия; тошнота, запор, диарея; головокружение, одышка, мышечные судороги; гиперурикемия, эозинофилия, гиперкреатининемия. Связь с приемом ивабрадина не установлена: синусовая аритмия, нестабильная стенокардия, ухудшение течения стенокардии, мерцательная аритмия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда, желудочковая тахикардия.

Взаимодействие.

Совместное применение с ЛС, удлиняющими интервал QT (в т.ч. хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон, пимозид, зипрасидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин в/в) может усилить урежение ЧСС, поэтому одновременное применение не рекомендуется (при необходимости совместного назначения следует проводить тщательный кардиоконтроль). При совместном применении с ЛС, урежающими ЧСС (дилтиазем, верапамил) наблюдалось повышение концентрации ивабрадина в 2–3 раза, при этом дополнительное урежение ЧСС составляло 5 уд./мин. Не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Ингибиторы CYP3A4 повышают (риск развития выраженной брадикардии), а индукторы — снижают плазменные концентрации ивабрадина. Противопоказанные комбинации: мощные ингибиторы цитохрома P450, в т.ч. противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики из группы макролидов (кларитромицин, эритромицин пероральный, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеаз (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон. Кетоконазол (200 мг/сут) или джозамицин (1 г 2 раза в сутки) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7–8 раз. Применение ивабрадина с умеренными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. флуконазол) должно начинаться с дозы 2,5 мг 2 раза в день. При ЧСС реже 60 уд./мин необходим тщательный контроль ЧСС. Грейпфрутовый сок повышает концентрацию ивабрадина в крови в 2 раза. Индукторы CYP3A4 (рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный) — снижение концентрации и активности ивабрадина (необходимость применения более высокой дозы ивабрадина). Не оказывают клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина: ингибиторы протонного насоса (омепразол, лансопразол), ингибиторы ФДЭ5 (силденафила цитрат), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (симвастатин), БКК — производные дигидропиридина (амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Ивабрадин не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику и фармакодинамику симвастатина, амлодипина, лацидипина, дигоксина, варфарина, ацетилсалициловой кислоты. Может назначаться в комбинации с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, диуретиками, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, фибратами, ингибиторами протонного насоса, пероральными гипогликемическими ЛС, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантами.

Передозировка.

Симптомы: выраженная брадикардия.

Лечение: симптоматическое, в специализированных отделениях: в/в введение бета-адреностимуляторов (изопреналин), при необходимости — временная установка искусственного водителя ритма.

Способ применения и дозы.

Внутрь, 2 раза в день (утром и вечером), во время еды. Рекомендуемая начальная доза — 10 мг/сут (по 5 мг 2 раза в день). В зависимости от терапевтического эффекта через 3–4 нед суточная доза может быть увеличена до 15 мг (по 7,5 мг 2 раза в сутки). Если на фоне терапии ЧСС снижается менее 50 уд./мин или возникают симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, усталость или снижение АД), необходимо использовать более низкую дозу препарата. Если при снижении дозы ЧСС не нормализуется и остается менее 50 уд./мин, препарат отменяют. У пожилых пациентов лечение следует начинать с дозы 2,5 мг (1/2 таблетки по 5 мг) 2 раза в день, возможно увеличение суточной дозы в зависимости от состояния пациента.

Меры предосторожности.

Не эффективен для лечения или профилактики сердечных аритмий. Эффективность снижается на фоне тахиаритмии (в т.ч. желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Не рекомендуется пациентам с мерцательной аритмией или другими типами аритмий, связанными с нарушением функции синусного узла. В период лечения рекомендуется проводить регулярный контроль с целью выявления пароксизмальной или постоянной формы мерцательной аритмии. При осложненной стенокардии, выраженном сердцебиении, аритмии в текущий контроль следует включать ЭКГ. Перед назначением пациент должен быть обследован на наличие хронической сердечной недостаточности.

В настоящее время нет данных о токсическом действии ивабрадина на сетчатку глаза, в т.ч. при длительном применении. При возникновении не описанных выше нарушений зрения необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата. Нет доказательств риска развития брадикардии на фоне приема препарата при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных следует при возможности отсрочить кардиоверсию постоянным током, а прием препарата следует прекратить за 24 ч до ее проведения. Не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, а также в комбинации с ЛС, замедляющими интервал QT. При невозможности избежать терапии ивабрадином необходимо проводить тщательный кардиоконтроль.

В период лечения должны быть сведены до минимума употребление грейпфрутового сока и прием препаратов зверобоя продырявленного. В связи с возможностью появления фотопсии, следует проявлять осторожность при управлении транспортными средствами и/или занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Взаимодействие

Действующее вещество Описание взаимодействия
Амиодарон ФДВ. На фоне ивабрадина увеличивается уширение интервала QT и еще более снижается ЧСС (сочетанное применение не рекомендуется).
Верапамил ФКВ. ФДВ. Повышает (в 2–3 раза) концентрацию в крови. На фоне ивабрадина увеличивается уширение интервала QT и еще более снижается ЧСС (сочетанное применение не рекомендуется).
Джозамицин ФКВ. ФДВ. Замедляет выведение и биотрансформацию (ингибирует CYP3A4), увеличивает (в 7–8 раз) концентрацию в крови и повышает риск чрезмерной брадикардии.
Дилтиазем ФКВ. ФДВ. Повышает (в 2–3 раза) концентрацию в крови. На фоне ивабрадина увеличивается уширение интервала QT и еще более снижается ЧСС (сочетанное применение не рекомендуется).
Зипрасидон ФДВ. На фоне ивабрадина увеличивается уширение интервала QT и еще более снижается ЧСС (сочетанное применение не рекомендуется).
Итраконазол ФКВ. Замедляет биотрансформацию (ингибирует CYP3A4), увеличивает концентрацию в крови (в 7–8 раз) и повышает риск чрезмерной брадикардии (сочетанное применение противопоказано).
Кетоконазол ФКВ. Замедляет биотрансформацию (ингибирует CYP3A4), увеличивает концентрацию в крови (в 7–8 раз) и повышает риск чрезмерной брадикардии (сочетанное применение противопоказано).
Кларитромицин ФКВ. Замедляет биотрансформацию (ингибирует CYP3A4), увеличивает концентрацию в крови и повышает риск чрезмерной брадикардии (сочетанное применение противопоказано).
Мефлохин ФДВ. На фоне ивабрадина увеличивается уширение интервала QT и еще более снижается ЧСС (сочетанное применение не рекомендуется).
Нелфинавир ФКВ. Замедляет биотрансформацию (ингибирует CYP3A4), увеличивает концентрацию в крови и повышает риск чрезмерной брадикардии (сочетанное применение противопоказано).
Ритонавир ФКВ. Замедляет биотрансформацию (ингибирует CYP3A4), увеличивает концентрацию в крови и повышает риск чрезмерной брадикардии (сочетанное применение противопоказано).
Рифампицин ФКВ. Ускоряет биотрансформацию (индуцирует CYP3A4), снижает концентрацию в крови и эффект (при сочетанном применении может потребоваться коррекция дозы).
Сертиндол ФДВ. На фоне ивабрадина увеличивается уширение интервала QT и еще более снижается ЧСС (сочетанное применение не рекомендуется).
Соталол ФДВ. На фоне ивабрадина увеличивается уширение интервала QT и еще более снижается ЧСС (сочетанное применение не рекомендуется).
Телитромицин ФКВ. Замедляет биотрансформацию (ингибирует CYP3A4), увеличивает концентрацию в крови и повышает риск чрезмерной брадикардии (сочетанное применение противопоказано).
Фенитоин ФКВ. Замедляет биотрансформацию (ингибирует CYP3A4), снижает концентрацию в крови и эффект (при сочетанном применении может потребоваться коррекция дозы).
Флуконазол ФКВ. Замедляет биотрансформацию (ингибирует CYP3A4), увеличивает концентрацию в крови и повышает риск чрезмерной брадикардии.
Хинидин ФДВ. На фоне ивабрадина увеличивается уширение интервала QT и еще более снижается ЧСС (сочетанное применение не рекомендуется).
Эритромицин ФДВ. При в/в увеличивает уширение интервала QT и еще более снижает ЧСС (сочетанное применение не рекомендуется).