Флувастатин

Код АТХ:
C10AA04

Характеристика.

Флувастатин (в виде натриевой соли) — гигроскопичный порошок от белого до слабо-желтого цвета, растворимый в воде, этаноле и метаноле. Молекулярная масса 433,46.

Фармакологическое действие.
Гипохолестеринемическое.

Применение.

По данным Physicians Desk Reference (2009), флувастатин натрия показан взрослым (старше 18 лет):

— для снижения повышенных уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, триглицеридов, аполипопротеина В и повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией и гиперлипидемией (тип IIА и IIВ по классификации Фредриксона), у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию и другие нелекарственные методы;

— для замедления прогрессирования коронарного атеросклероза у больных ИБС (как часть стратегии лечения, направленная на снижение уровней общего холестерина и холестерина ЛПНП).

— для вторичной профилактики серьезных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ИБС после проведения чрескожной транслюминальной баллонной ангиопластики;

детям и подросткам:

— в сочетании с диетотерапией для снижения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В у мальчиков и девочек (по крайней мере через 1 год после первой менструации) в возрасте 10–16 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, у которых не отмечено адекватного ответа на диетотерапию, при исходном уровне ЛПНП ≥190 мг/дл или при исходном уровне ЛПНП ≥160 мг/дл и наличии одного или более факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (в т.ч. ранняя ИБС у родственников);

Противопоказания.

Гиперчувствительность, заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение концентрации в сыворотке крови печеночных трансаминаз неясной этиологии, беременность, грудное вскармливание.

Ограничения к применению.

Возраст до 10 лет (безопасность и эффективность применения в настоящее время не установлена).

Применение при беременности и кормлении грудью.

Противопоказано при беременности. Данные исследований применения флувастатина натрия у беременных женщин отсутствуют. Однако имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях, сопровождавших внутриутробное воздействие других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы.

Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез из холестерина других биологически активных соединений (являются существенными компонентами для развития эмбриона), включая синтез стероидов и формирование клеточных мембран, они могут вызвать нарушения развития эмбриона при назначении беременным женщинам.

Флувастатин натрия вызывал задержку развития скелета у потомства крыс при дозах 12 мг/кг/сут и у потомства кроликов при дозах 10 мг/кг/сут. Смещение грудного позвонка наблюдалось у потомства крыс при дозе 36 мг/кг, которая была токсической для самки-матери.

Исследование, в котором самки крыс получали в III триместре дозу 12 и 24 мг/кг/сут, продемонстрировало материнскую смертность при родах, в сроки близкие к родам и в послеродовом периоде. Кроме того, отмечались случаи внутриутробной и неонатальной летальности. Влияния на матку или плод при дозе 2 мг/кг/сут не обнаружено. Второе исследование при дозах 2, 6, 12 и 24 мг/кг/сут показало их гибель при дозах от 6 мг/кг и выше. Дополнительно изучалось действие доз 12 или 24 мг/кг/сут с/без сопутствующей добавки мевалоновой кислоты, необходимой для биосинтеза холестерина при участии ГМГ-КоА редуктазы. Одновременное применение мевалоновой кислоты полностью предотвращало материнскую и неонатальную смертность, но не предотвращало уменьшение массы тела детенышей при дозе 24 мг/кг в день родов и через 7 дней после родов.

Женщинам детородного возраста флувастатин назначают только в том случае, если возможность забеременеть маловероятна и если они информированы о потенциальном риске для плода. Если на фоне лечения препаратом этой группы наступает беременность, терапию необходимо прекратить, а пациентку проинформировать о потенциальном риске для плода.

Категория действия на плод по FDA — X. (Испытания на животных или клинические испытания выявили нарушения развития плода и/или имеются доказательства риска неблагоприятного действия на плод человека, полученные при проведении исследований или на практике; риск, связанный с применением ЛС у беременных, превышает потенциальную пользу.)

Противопоказано при кормлении грудью (в доклинических исследованиях показано, что флувастатин присутствует в грудном молоке, соотношение флувастатина в молоке и плазме 2:1).

Побочные действия.

Во всех клинических исследованиях 1% (32/2969) пациентов, получавших флувастатин натрия в виде капсул, прервали лечение из-за побочных эффектов (продолжительность лечения — от 1 до 36 мес и более, среднее значение — 16 мес). В контролируемом исследовании побочные эффекты возникали у 0,8% (32/4051) пациентов в год при лечении флувастатином по сравнению с 1,1% (4/355) пациентов, получавших плацебо. Интенсивность побочных действий была от слабой до умеренной.

В контролируемых клинических исследованиях 3,9% (36/912) пациентов, получавших флувастатин в таблетках ретард 80 мг, прервали лечение из-за побочных эффектов (причина не установлена).

В таблице приведены клинически выраженные побочные эффекты, наблюдавшиеся при приеме флувастатина (капсулы, таблетки ретард), в контролируемых исследованиях с частотой более 2%, без учета их причины.

Таблица

Побочные эффекты, наблюдавшиеся у пациентов при приеме флувастатина

Побочное действие Флувастатин капсулы* (N=2326),% Плацебо (N=960), % Флувастатин таблетки ретард** (N=912), %
Скелетно-мышечная система
Миалгия 5,0 4,5 3,8
Артрит 2,1 2,0 1,3
Артропатия NA NA 3,2
Респираторная система
Синусит 2,6 1,9 3,5
Бронхит 1,8 1,0 2,6
Желудочно-кишечная система
Диспепсия 7,9 3,2 3,5
Диарея 4,9 4,2 3,3
Абдоминальная боль 4,9 3,8 3,7
Тошнота 3,2 2,0 2,5
Метеоризм 2,6 2,5 1,4
ЦНС
Головокружение 2,2 2,5 1,9
Психические нарушения
Инсомния 2,7 1,4 0,8
Мочеполовая система
Инфекция мочевого тракта 1,6 1,1 2,7
Прочие
Головная боль 8,9 7,8 4,7
Гриппоподобные симптомы 5,1 5,7 7,1
Травма 5,1 4,8 4,2
Усталость 2,7 2,3 1,6
Аллергия 2,3 2,2 1,0

* Контролируемые исследования при приеме капсул (20 и 40 мг ежедневно или 40 мг два раза в день)

** Контролируемые исследования при приеме таблеток ретард 80 мг

NA — данные отсутствуют

Ниже приведены побочные эффекты, которые наблюдались при приеме препаратов этого класса. Не все перечисленные ниже эффекты обязательно связаны с терапией флувастатином натрия.

Скелетно-мышечные: мышечные судороги, миалгия, миопатия, рабдомиолиз, артралгия.

Неврологические и психические: дисфункция некоторых черепно-мозговых нервов (включая изменение вкуса, нарушение функции экстраокулярных мышц, паралич лицевого нерва), тремор, головокружение, вертиго, потеря памяти, парестезия, периферическая невропатия, периферический паралич, психические нарушения, тревога, инсомния, депрессия.

Реакции гиперчувствительности: изредка сообщалось о синдроме истинной гиперчувствительности, включающим одно или несколько ниже приведенных проявлений: анафилаксия, ангионевротический отек, волчаночно-подобный синдром; ревматическая полимиалгия, васкулит, пурпура, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение скорости оседания эритроцитов, эозинофилия, артрит, артралгия, крапивница, астения, фоточувствительность, лихорадка, озноб, прилив крови, недомогание, одышка, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема (включая синдром Стивенса-Джонсона).

Желудочно-кишечные: панкреатит, гепатит (включая хронический активный гепатит), холестатическая желтуха, жировые изменения в печени и редко — цирроз, фульминантный некроз печени, гепатома; анорексия, рвота.

Дерматологические: алопеция, прурит. Сообщалось о различных кожных изменениях (например узелки, изменение цвета, сухость кожи/слизистых оболочек, изменения волос/ногтей).

Репродуктивные: гинекомастия, потеря либидо, эректильная дисфункция.

Офтальмологические: прогрессирование катаракты (помутнение хрусталика), офтальмоплегия.

Отклонения лабораторных показателей: повышение уровня трансаминаз, ЩФ, гамма-глутамилтранспептидазы и билирубина; нарушения функции щитовидной железы.

Наиболее частыми побочными эффектами, наблюдавшимися при проведении клинических исследований у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, были грип и инфекция.

Взаимодействие.

Приведенная ниже информация по взаимодействиям получена в исследованиях с применением флувастатина в виде капсул. Аналогичные исследования с применением флувастатина в виде таблеток ретард не проводились (см. также «Меры предосторожности»).

В исследованиях in vitro показано, что в метаболизм флувастатина вовлечены многие изоферменты цитохрома Р450 (в основном CYP2C9 — приблизительно 75%, а также изоферменты CYP2C8 — приблизительно 5% и CYP3A4 — приблизительно 20%). При ингибировании какого-либо одного пути элиминации флувастатина другие могут компенсировать его недостаточность.

В исследованиях in vivo показано, что ингибиторы/субстраты CYP3A4, такие как циклоспорин, эритромицин и итраконазол, оказывают незначительное влияние на фармакокинетику флувастатина, что подтверждает меньшее участие изофермента CYP3A4 в его метаболизме. Совместное применение с фенитоином повышает уровни фенитоина и флувастатина, что подтверждает превалирующее участие CYP2C9 в метаболизме флувастатина.

Совместное применение флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения с никотиновой кислотой или пропранололом не влияет на биодоступность флувастатина натрия.

Прием флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения совместно с колестирамином или в интервале 4 ч после его применения уменьшает AUC флувастатина более чем на 50% и Cmax на 50–80%. Однако применение флувастатина через 4 ч после колестирамина приводит к клинически значимому повышению аддитивного эффекта, по сравнению с применением этих препаратов в режиме монотерапии.

Флувастатин (20 мг/сут) не изменяет плазменные уровни циклоспорина при одновременном с ним применении у больных с пересаженной почкой, находящихся на режиме стандартной циклоспориновой терапии. AUC флувастатина увеличивается в 1,9 раза, Cmax — в 1,3 раза по сравнению с контролем.

В перекрестном исследовании с участием 18 пациентов, длительно получавших дигоксин, флувастатин в однократной дозе 40 мг не влиял на AUC дигоксина, но повышал его Cmax на 11% и незначительно увеличивал почечный клиренс.

Эритромицин (однократная доза 500 мг) не влияет на равновесный плазменный уровень флувастатина (40 мг/сут).

Совместное применение флувастатина (40 мг) и итраконазола (100 мг/сут в течение 4 дней) не влияет на плазменные уровни этих препаратов.

Плазменные уровни флувастатина (20 мг 2 раза в сутки) или гемфиброзила (600 мг 2 раза в сутки) не изменяются при их совместном приеме.

Однократный утренний прием фенитоина (300 мг в пролонгированной форме) повышает Cmax флувастатина (40 мг) в равновесной стадии на 27% и AUC — на 40%, тогда как флувастатин повышает Cmax фенитоина на 5% и AUC на 20%. Пациенты, получающие фенитоин, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно в начале терапии флувастатином или при изменении его дозы.

Совместное применение флувастатина (40 мг) повышает Cmax и AUC диклофенака на 60 и 25% соответственно.

У здоровых добровольцев совместное однократное или многократное применение флувастатина натрия (40 мг/сут) и толбутамида (1 г) не оказывает клинически значимого влияния на плазменные уровни обоих препаратов.

У пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом, леченных глибенкламидом (N=32), назначение флувастатина (40 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней) вызывало повышение Cmax, AUC и T1/2 глибенкламида на 50, 69 и 121% соответственно. Глибенкламид (5–20 мг/сут) увеличивал значение Cmax и AUC флувастатина на 44 и 51% соответственно. В этом исследовании не наблюдалось изменений уровней глюкозы, инсулина и С-пептида. Однако пациенты, получающие глибенкламид, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно когда дозу флувастатина увеличивают до 40 мг 2 раза в сутки.

Одновременное применение флувастатина с лозартаном не влияет на биодоступность ни лозартана, ни его метаболитов.

Совместное применение флувастатина натрия с циметидином, ранитидином и омепразолом приводит к значительному повышению Cmax (43, 70 и 50% соответственно) и AUC (24–33%) флувастатина с 18–23% понижением его плазменного клиренса.

Назначение флувастатина натрия пациентам, предварительно получавшим рифампицин, приводит к значительному снижению Cmax (59%) и AUC (51%) и значительному (95%) увеличению плазменного клиренса.

В экспериментах in vitro по изучению связывания с белками показано отсутствие взаимодействия в терапевтических концентрациях. Совместное применение однократной дозы варфарина (30 мг) у молодых здоровых мужчин, получающих флувастатин натрия (40 мг/сут в течение 8 дней), не приводило к повышению концентрации рацемического варфарина. При сравнении с совместным применением варфарина и плацебо не обнаружено влияния на активность протромбинового комплекса. Однако имеются данные о кровоточивости и/или увеличении ПВ у пациентов, получавших кумариновые антикоагулянты совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. Поэтому у пациентов, получающих антикоагулянты варфаринового типа, необходимо тщательно контролировать ПВ в начале лечения флувастатином натрия или при изменении его дозы.

Передозировка.

ЛД50 при пероральном приеме составляла более 2 г/кг у мышей и более 0,7 г/кг у крыс.

Флувастатин назначали здоровым волонтерам в максимальной разовой дозе 80 мг (в форме капсул), при этом не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов. При назначении флувастатина в пролонгированной форме максимальная доза составляла 640 мг за 2 нед. В этом случае переносимость препарата была не очень хорошей, наблюдались различные жалобы на ЖКТ и повышение в плазме уровней трансаминаз (АСТ, АЛТ).

Лечение: симптоматическое, проведение необходимых поддерживающих мероприятий. В настоящее время неизвестно, подвергается ли флувастатин и его метаболиты диализу.

Способ применения и дозы.

Внутрь, независимо от приема пищи. Пациентам, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до ≥25% — начальная доза 40 мг (1 капс.) или 80 мг (1 табл.п.о.ретард) 1 раз в сутки вечером или 80 мг в 2 приема (капсулы по 40 мг 2 раза в сутки). Пациентам, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до <25%, начальная доза — 20 мг. Рекомендуемый уровень доз — 20–80 мг/сут. После максимального снижения уровня холестерина ЛПНП (наблюдается через 4 нед лечения) периодически определяют уровень липидов и корректируют дозу флувастатина. Терапевтический эффект флувастатина сохраняется при его длительном применении.

Пациентам с нарушениями функции почек от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется, поскольку флувастатин выделяется печенью и лишь <6% дозы экскретируется мочой.

Для детей: рекомендуемая начальная доза 20 мг.

Перед началом лечения больного переводят на стандартную гипохолестериновую диету, которую соблюдают в течение всего курса терапии.

Меры предосторожности.

Перед началом лечения, через 12 нед терапии или при увеличении дозы флувастатина необходимо проводить тесты на определение функции печени. Мониторинг пациентов, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз или симптомы заболевания печени, проводят до тех пор, пока эти показатели не придут в норму. Если уровень АСТ или АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы и стойко сохраняется на этом уровне, лечение флувастатином прекращают.

С осторожностью назначают пациентам с заболеваниями печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем (необходим тщательный мониторинг таких пациентов).

Пациент должен быть предупрежден о необходимости сразу же информировать врача о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости в мышцах, особенно сопровождающихся недомоганием или лихорадкой. При значительном повышении уровня креатининфосфокиназы или миопатии терапию прекращают.

Сообщалось о повышении риска миопатии и/или рабдомиолиза при совместном лечении ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы с циклоспорином, гемфиброзилом, эритромицином или никотиновой кислотой. В клинических исследованиях у 74 пациентов при лечении флувастатином натрия совместно с никотиновой кислотой миопатия не наблюдалась.

Монотерапия фибратами часто связана с миопатией. Комбинированное применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы с фибратами должно быть исключено.

С осторожностью назначают пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек в дозе выше 40 мг (исследования у этих пациентов с более высокими дозами флувастатина не проводились).

Особые указания.

Терапию липид-изменяющими агентами можно рассматривать только после исключения вторичных случаев гиперлипидемии, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, гипотиреоз, нефротический синдром, диспротеинемия, обструктивное заболевание печени, терапия другими лекарственными препаратами или алкоголизм. Перед началом терапии флувастатином натрия необходимо определить липидный профиль (содержание общего холестерина, холестерина ЛПВП и триглицеридов). Для пациентов с содержанием триглицеридов <400 мг/дл (<4,5 ммоль/л) уровень холестерина ЛПНП определяют по формуле: Холестерин ЛПНП = Общий холестерин − Холестерин ЛПВП − 1/5 Триглицеридов. Для пациентов с содержанием триглицеридов >400 мг/дл (>4,5 ммоль/л) это уравнение менее точно, и концентрацию холестерина ЛПНП определяют с помощью ультрацентрифугирования. У многих пациентов с гипертриглицеридемией содержание холестерина ЛПНП может быть ниже или в норме, несмотря на повышенный уровень общего холестерина. В таких случаях флувастатин не показан для лечения.

Определение содержания липидов должно проводиться в течение не менее 4 нед, и дозу назначают в соответствии с ответом пациента на терапию.

Если содержание триглицеридов после достижения необходимого уровня холестерина ЛПНП остается все еще ≥200 мг/дл, необходимо продолжать терапию для достижения соответствующего уровня холестерина не-ЛПВП (общий холестерин — холестерин ЛПВП). Целью терапии для каждой группы риска является достижение уровня холестерина не-ЛПВП на 30 мг/дл выше, чем холестерина ЛПНП.

При совместном применении со смолами, связывающими желчные кислоты (например колестирамин), флувастатин назначают на ночь, по крайней мере, через 2 ч после приема смолы во избежание значительного взаимодействия.

Не рекомендуется совместный прием с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы.