Энтакапон

Код АТХ:
N04BX02

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие — противопаркинсоническое. Ингибитор КОМТ.

Энтакапон является представителем нового класса лекарственных средств — ингибиторов катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ). Это препарат обратимого, специфического и преимущественно периферического действия, который был разработан для одновременного применения с препаратами леводопы. Энтакапон, ингибируя фермент КОМТ, подавляет метаболическое разрушение леводопы и превращение его в 3-О-метилдопу (3-ОМД). Это ведет к повышению биодоступности леводопы и увеличению количества леводопы, достигающего головного мозга. Действие энтакапона подтверждается результатами клинических исследований, где было показано, что совместное применение энтакапона с леводопой увеличивает время «включения» на 16% и уменьшает время «выключения» на 24%.

Энтакапон ингибирует фермент КОМТ преимущественно в периферических тканях. Подавление КОМТ в эритроцитах четко зависит от концентрации энтакапона в плазме, что указывает на обратимый характер угнетения КОМТ.

Фармакокинетика

Всасывание энтакапона характеризуется значительной вариабельностью. Максимальная концентрация в плазме (C max ) достигается примерно через 1 час после приема таблетки энтакапона, содержащей 200 мг. Препарат в значительной степени метаболизируется при «первом прохождении» через печень. После приема внутрь биодоступность энтакапона составляет около 35%. Пища существенно не влияет на всасывание энтакапона.

Энтакапон быстро распределяется в периферических тканях. Объем распределения при равновесном состоянии составляет 20 л. Примерно 92% дозы выводится в b-фазу, период полувыведения которой весьма короток и составляет 30 минут.

Энтакапон обладает высокой степенью связывания с белками плазмы, преимущественно с альбуминами. При достижении терапевтического диапазона концентраций несвязанная фракция в плазме человека составляет около 2%. В терапевтическом диапазоне концентраций энтакапон не вытесняет из связи с белками другие лекарственные препараты, характеризующиеся высокой степенью связывания (например, варфарин, салициловую кислоту, фенилбутазон или диазепам). Указанные вещества в терапевтических или более высоких концентрациях, в свою очередь, не вытесняют в сколько-нибудь значительной степени энтакапон из связи с белками плазмы.

Небольшое количество энтакапона, являющегося (Е)-изомером, превращается в (Z)-изомер. (Е)-изомер составляет 95% от величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC) энтакапона. Оставшиеся 5% составляют (Z)-изомер и следовые количества других метаболитов.

Примерно 80-90% принятой дозы энтакапона выводится с калом (хотя в клинических исследованиях, проведенных у людей, эти данные еще не нашли полного подтверждения). Около 10-20% препарата выводится с мочой, причем преимущественно (95%) в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Неизмененный энтакапон обнаруживается в моче лишь в следовых количествах. Среди обнаруженных в моче метаболитов только 1% представлен соединениями, образовавшимися в результате реакций окисления. Общий клиренс энтакапона составляет около 800 мл/мин.

Фармакокинетические показатели энтакапона у взрослых лиц молодого и пожилого возраста одинаковы. Метаболизм энтакапона замедляется у больных со слабо и умеренно выраженной печеночной недостаточностью, что приводит к повышению его концентраций в плазме как в фазе всасывания, так и в фазе выведения. Нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику энтакапона. Тем не менее, при лечении пациентов, находящихся на гемодиализе, следует принимать во внимание необходимость удлинения интервалов между приемами препарата.

Показания

В качестве дополнения к терапии препаратами леводопы /бенсеразида или леводопы/карбидопы.

Для лечения пациентов с болезнью Паркинсона и моторными флюктуациями конца дозы в тех случаях, когда применение вышеуказанных комбинированных препаратов не приводит к стабилизации состояния.

Режим дозирования

Энтакапон назначают внутрь, одновременно с приемом каждой дозы леводопы/карбидопы или леводопы/бенсеразида. В случае одновременного применения препаратов леводопы с энтакапоном инструкции по применению этих препаратов не изменяются.

Энтакапон можно принимать как с пищей, так и натощак.

Одну таблетку, содержащую 200 мг энтакапона, принимают одновременно с приемом каждой дозы препарата, состоящего из леводопы и ингибитора допа-декарбоксилазы.

Энтакапон усиливает действие леводопы. В связи с этим, чтобы уменьшить допаминергические побочные действия леводопы (в том числе дискинезии, тошноту, рвоту и галлюцинации) уже в первые дни и недели после начала терапии энтакапоном нередко возникает необходимость коррекции режима дозирования леводопы. Суточную дозу леводопы нужно снижать примерно на 10-30%, как за счет увеличения интервалов между приемами, так и/или путем уменьшения разовой дозы, руководствуясь клиническим состоянием больного.

В случае прекращения лечения энтакапоном, для достижения адекватного контроля симптомов паркинсонизма необходимо скорригировать режим дозирования других противопаркинсонических препаратов, особенно леводопы .

Под влиянием энтакапона биодоступность леводопы из стандартных препаратов леводопы/бенсеразида увеличивается в несколько большей степени (на 5-10%), чем из препаратов леводопы/карбидопы. В связи с этим в начале лечения энтакапоном больным, принимающим препараты леводопы/бенсеразида, может потребоваться более существенное снижение дозы леводопы.

При почечной недостаточности фармакокинетика энтакапона не изменяется, следовательно, нет необходимости изменять дозирование. У пациентов, находящихся на гемодиализе, следует, однако, иметь в виду возможность увеличения интервалов между приемами препарата.

Для пациентов пожилого возраста коррекция режима дозирования не требуется.

Побочное действие

Очень часто — дискинезия, тошнота и изменение цвета мочи (моча может приобретать красновато-коричневый цвет это явление безвредно.

Часто — диарея, усиление явлений паркинсонизма, головокружение , боли в животе, бессонница, сухость во рту, усталость, галлюцинации, запор, дистония, повышенное потоотделение, гиперкинезия , головная боль, судороги икроножных мышц, дезориентация, ночные кошмары, падения, ортостатическая гипотензия, выраженное головокружение и тремор.

Большинство нежелательных явлений, вызываемых энтакапоном, связаны с усилением допаминергической активности и обычно наблюдаются в начале лечения препаратом. При снижении доз леводопы уменьшается степень выраженности и частота возникновения этих явлений.

Вызываемые энтакапоном нежелательные явления обычно слабо или умеренно выражены. Причиной прекращения лечения энтакапоном обычно были нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта (например, диарея, 2,5%) и допаминергические симптомы (например, дискинезии, 1,7%).

При применении энтакапона, в сравнении с применением плацебо, намного чаще отмечались такие явления как дискинезии (27%), тошнота (11%), диарея (8%), боли в животе (7%) и сухость во рту (4,2%).

Некоторые из нежелательных явлений, такие как дискинезия, тошнота и боли в животе, могут наблюдаться чаще при использовании более высоких доз энтакапона (1,4-2,0 г в сутки), чем при использовании меньших доз.

Имеются сообщения о незначительном снижении уровня гемоглобина , гематокрита и эритроцитов во время лечения энтакапоном. В основе этого может лежать механизм уменьшения всасывания железа из ЖКТ. В ходе продолжительного (6 месяцев) лечения энтакапоном клинически значимое снижение уровня гемоглобина было отмечено у 1,5% больных.

Имеются редкие сообщения о клинически значимом повышении уровня печеночных ферментов.

Противопоказания

Гиперчувствительность.

Беременность.

Лактация.

Нарушения функции печени.

Феохромоцитома (по причине повышения риска развития гипертонических кризов).

Одновременное применение с энтакапоном неселективных ингибиторов МАО (МАО-А и МАО-В) например, фенелзина, транилципромина.

Одновременное применение энтакапона и сочетания селективного ингибитора МАО-А с селективным ингибитором МАО-В.

Указания в анамнезе на злокачественный нейролептический синдром и/или рабдомиолиз, не связанный с травмой.

Возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных клинических исследований для данной возрастной группы).

Беременность и лактация

Поскольку опыта применения энтакапона у беременных женщин не имеется, назначать препарат в период беременности не следует.

Особые указания

У пациентов с болезнью Паркинсона в редких случаях отмечен рабдомиолиз вследствие тяжелой дискинезии или злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС). Каких-либо сообщений о подобных явлениях в случае применения энтакапона не поступало.

ЗНС, включая рабдомиолиз и гипертермию, характеризуется двигательными проявлениями (ригидность, миоклонус, тремор), изменениями психики и сознания (возбуждение, дезориентация, кома ), нарушениями функции вегетативной нервной системы (тахикардия, неустойчивое артериальное давление) и повышением уровня креатининфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови. В отдельных случаях могут иметь место лишь некоторые из перечисленных симптомов.

В контролируемых исследованиях, где внезапно отменяли энтакапон, не было отмечено случаев ЗНС или рабдомиолиза. Тем не менее, поскольку редкие случаи ЗНС у пациентов с болезнью Паркинсона отмечались при внезапной отмене других допаминергических препаратов, врачам следует соблюдать осторожность и при отмене энтакапона. Если необходима отмена энтакапона, ее следует проводить медленно. Если, несмотря на медленную отмену, симптомы все же возникают, может потребоваться увеличение дозы леводопы .

Энтакапон, благодаря своему механизму действия, может изменять метаболизм и усиливать действие лекарственных препаратов, содержащих катехоловую группу. Поэтому энтакапон следует с осторожностью применять у пациентов, которым проводится лечение препаратами, метаболизирующимися при участии катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), например, такими как римитерол, изопреналин , адреналин , норадреналин, допамин , добутамин , альфа-метилдопа и апоморфин.

Энтакапон всегда применяется как дополнительное средство к лечению леводопой . Следовательно, предостережения, имеющие отношение к терапии леводопой, нужно учитывать и при лечении энтакапоном. Под влиянием энтакапона биодоступность леводопы из стандартных препаратов леводопы/бенсеразида увеличивается на 5-10% больше, чем из препаратов леводопы/карбидопы. В связи с этим при добавлении энтакапона к лечению препаратами леводопы/бенсеразида чаще могут встречаться нежелательные допаминергические побочные эффекты. Для уменьшения обусловленных леводопой допаминергических побочных эффектов часто требуется коррекция дозы леводопы в первые дни или недели после начала лечения энтакапоном, с учетом клинического состояния больного.

Энтакапон может усилить вызванную леводопой ортостатическую гипотонию. Требуется осторожность при назначении энтакапона больным, принимающим другие лекарственные препараты, которые могут вызвать ортостатическую гипотонию.

В клинических исследованиях было отмечено, что нежелательные допаминергические эффекты, например, дискинезия, встречались чаще у пациентов, получавших энтакапон и агонисты допамина (такие как бромокриптин ), селегилин или амантадин , по сравнению с пациентами, получавшими одновременно с энтакапоном плацебо. В начале лечения энтакапоном может потребоваться коррекция доз других противопаркинсонических препаратов.

Лекарственное взаимодействие

Возможно одновременное применение энтакапона с селегилином (селективным ингибитором МАО-В), но при этом суточная доза селегилина не должна превышать 10 мг.