Апрепитант

Код АТХ:
A04AD12

Характеристика.

Противорвотное средство. Белое или почти белое твердое вещество, практически нерастворимое в воде, труднорастворимое в этаноле и изопропилацетате и малорастворимое в ацетонитриле. Молекулярная масса 534,43.

Фармакологическое действие.
Противорвотное.

Применение.

Для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

Противопоказания.

Гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом (см. «Взаимодействие»).

Ограничения к применению.

Детский возраст (безопасность и эффективность применения апрепитанта у детей не изучалась).

Применение при беременности и кормлении грудью.

Тератогенные эффекты. Исследования тератогенности, проведенные у крыс при использовании пероральных доз до 1000 мг/кг дважды в сутки (плазменная AUC0–24 ч — примерно 1,6 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) и у кроликов при пероральных дозах до 25 мг/кг/сут (плазменная AUC0–24 ч — примерно 1,4 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) не выявили нарушений фертильности или пороков развития у плодов. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому назначение при беременности не рекомендуется.

Категория действия на плод по FDA — B. (Изучение репродукции на животных не выявило риска неблагоприятного действия на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено.)

Апрепитант экскретируется в молоко крыс. Неизвестно, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано  в исследованиях у грызунов).

Побочные действия.

В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших высокоэметогенную противоопухолевую терапию, 544 пациента получали апрепитант в 1 цикле химиотерапии. Апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном. В большинстве случаев побочные эффекты, выявленные в ходе исследований, были слабо или умеренно выраженными. В цикле 1 побочные эффекты были отмечены примерно у 69% пациентов, получавших апрепитант, в сравнении с 68% пациентов, находящихся на стандартной терапии. В таблице представлены побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой ≥3%.

Таблица

Побочные эффекты, отмеченные при проведении высокоэметогенной терапии в цикле 1 во время клинических испытаний апрепитанта

Апрепитант (N=544), %Стандартная терапия (N=550), %

Организм в целом

Абдоминальная боль4,63,3
Слабость/утомляемость17,811,8
Обезвоживание5,95,1
Головокружение6,64,4
Лихорадка2,93,5
Заболевания слизистых оболочек2,63,1

Со стороны пищеварительной системы

Запор10,312,2
Диарея10,37,5
Дискомфорт в эпигастрии4,03,1
Гастрит4,23,1
Изжога5,34,9
Тошнота12,711,8
Рвота7,57,6
Анорексия10,19,5
Со стороны нервной системы
Головная боль8,58,7
Инсомния2,93,1

Прочие

Тиннит3,73,8
Нейтропения3,12,9
Икота10,85,6

Кроме того, отмечались следующие клинически выраженные побочные эффекты (частота встречаемости >0,5% и выше, чем при стандартной терапии) вне зависимости от причинной связи с приемом апрепитанта:

Организм в целом: повышенная потливость, отеки, приливы, недомогание, злокачественная опухоль, боль в области таза, септический шок, инфекции верхних дыхательных путей.

Сердечно-сосудистая система: тромбоз глубоких вен, гипертензия/гипотензия, инфаркт миокарда, эмболия легочной артерии, тахикардия, анемия, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения.

Пищеварительная система: кислотный рефлюкс, нарушение глотания, извращение вкуса, диспепсия, дисфагия, метеоризм, запор, повышение слюноотделения, нарушение вкуса, повышение аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ).

Нервная система и органы чувств: периферическая нейропатия, сенсорная нейропатия, тревожность, дезориентация, депрессия.

Респираторная система: назальная секреция, фарингит, расстройство голоса, кашель, диспноэ, инфекции нижних дыхательных путей, немелкоклеточный рак легких, пневмонит, дыхательная недостаточность.

Прочие: гипокалиемия, сахарный диабет, снижение массы тела, мышечная слабость, мышечная боль, миалгия, алопеция, сыпь, дизурия, почечная недостаточность.

Кроме того, в отдельных случаях были отмечены следующие серьезные побочные реакции безотносительно причины их возникновения — брадикардия, дезориентация, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки.

Взаимодействие.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором (дозозависимым) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. При одновременном применении апрепитант (в дозе более 40 мг или при повторных дозах) может клинически значимо повышать концентрации в плазме ЛС, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.

Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом (см. «Противопоказания»), поскольку дозозависимое ингибирование изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентраций этих ЛС в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.

Апрепитант индуцирует метаболизм S(−)-варфарина и толбутамида. Одновременное назначение апрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(−)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(−)-варфарина, которое сопровождалось снижением МНО на 14% через 5 дней после окончания приема апрепитанта.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, маловероятно (в клиническом исследовании показано отсутствие взаимодействия с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов 5-HT3-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме апрепитанта и глюкокортикоидов отмечено увеличение AUC для дексаметазона (при приеме внутрь) в 2,2 раза, для метилпреднизолона, вводимого в/в, — в 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь — в 2,5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении уменьшают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении апрепитанта совместно с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние апрепитанта на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол/норэтидрон в период приема и в течение 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена (во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.

Совместное применение апрепитанта с ЛС, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, таким образом, к снижению его эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной степенью артериальной гипертензии прием 1 табл. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% и Cmax приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Передозировка.

Симптомы: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 мг или по 375 мг ежедневно в течение 42 дней) свидетельствуют о его хорошей переносимости. У 1 пациента, принявшего 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

Лечение: прекращение приема препарата, контроль за состоянием пациента; при необходимости — симптоматическая терапия. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Антидот неизвестен. Гемодиализ не эффективен.

Способ применения и дозы.

Внутрь (независимо от приема пищи), в течение 3 дней в комбинации с глюкокортикоидами и антагонистами серотониновых 5-HT3-рецепторов. Рекомендуемая доза: 125 мг за 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 мг 1 раз в сутки утром во 2- и 3-й дни. Прием препаратов зависит от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

Меры предосторожности.

C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих ЛС, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (в т.ч. некоторые химиотерапевтические препараты), т.к. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется. Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется. Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.