Анемии, связанные с нарушением синтеза или утилизации порфиринов

Анемии, связанные с нарушением активности ферментов, участвующих в синтезе порфиринов и гема, характеризуются гипохромной анемией, высоким содержанием железа в организме и признаками гемосидероза внутренних органов. Наследственные формы такой анемии встречаются сравнительно редко, преимущественно у мужчин. Приобретенные формы чаще всего связаны с интоксикациями. Наиболее распространенной причиной приобретененного нарушения синтеза порфиринов является отравление свинцом. Кроме того, синтез порфиринов нарушается при дефиците в организме пиридоксина (витамина B6).

Наследственные анемии связанные с нарушением синтеза или утилизации порфиринов

В 1945 г. Cooley описал наследственную гипохромную анемию с овалоцитозом и высоким содержанием железа в сыворотке крови. Болезнь была выявлена только у мужчин в пяти поколениях.

Понятие «сидероахрестическая анемия» было предложено Heilmeyer, отмечавшим наличие при этом заболевании гипохромии эритроцитов, повышенного содержания в сыворотке крови железа, гемосидероза внутренних органов, увеличения числа сидеробластов костного мозга с кольцевым расположением железа и связывавшим эти признаки со снижением активности ферментов, участвующих в синтезе гема. Как показали дальнейшие исследования, главным при этом заболевании является нарушение не использования железа, а образования порфиринов. В настоящее время к группе сидероахрестических анемий ошибочно относят все случаи, при которых в организме обнаруживается много железа. Однако это может наблюдаться при самых различных заболеваниях, так как утилизация железа может быть нарушена не только в связи с дефектом синтеза порфиринов, но и с нарушением образования глобина (талассемия), снижением уровня эритропоэза у больных апластической анемией и др. Поэтому во избежание терминологической путаницы целесообразно вместо термина «сидероахрестические анемии» использовать термин «анемии, связанные с нарушением синтеза порфиринов».

Этиология и патогенез анемий, связанных с нарушением синтеза или утилизации порфиринов

Наследственное нарушение синтеза порфиринов чаще всего наблюдается у мужчин, так как наследование сцеплено с X-хромосомой. Реже встречается другая форма заболевания — с аутосомным рецессивным наследованием. Она может наблюдаться у женщин.

У большинства больных снижено содержание свободного порфирина эритроцитов, у некоторых больных повышено содержание копропорфирина и уропорфирина эритроцитов. Есть предположение, что при этой наследственной анемии нарушается активность декарбоксилазы копропорфириногена, осуществляющей синтез протопорфирина из копропорфириногена. В значительной части случаев анемии у мужчин и, вероятно, во всех случаях анемии, связанной с нарушением синтеза порфиринов у женщин, наблюдаются формы заболевания, связанные с нарушением синтеза δ-аминолевулиновой кислоты.

Нарушение образования протопорфирина обусловливает невозможность связывания железа, что приводит к накоплению его в организме. При отложении железа в печени развивается картина цирроза, в поджелудочной железе — сахарного диабета, в миокарде — недостаточности кровообращения. Накопление железа в яичниках приводит к развитию евнухоидизма, в надпочечниках — к их недостаточности.

Клинические проявления нарушения образования протопорфирина

Клинические проявления нарушения образования протопорфирина зависят от выраженности анемии. Больные обычно жалуются на слабость, повышенную утомляемость, у некоторых из них наблюдаются одышка, сердцебиение, отечность нижних конечностей.

Умеренная гипохромная анемия обнаруживается у них в детском возрасте, с годами степень малокровия обычно увеличивается. Появляются клинические признаки избыточного отложения железа в организме. Может развиться выраженная мышечная слабость, иногда обнаруживаются признаки сахарного диабета. У части больных отмечаются боль в животе, неприятные ощущения в правом подреберье.

При объективном исследовании можно выявить темную окраску кожи, увеличение печени. У больных, длительно страдающих анемией, пальпируется селезенка, однако она увеличена в меньшей степени, чем печень.

Лабораторные показатели при анемиях, связанных с нарушением синтеза или утилизации порфиринов

В юношеском возрасте анемия в большинстве случаев выражена нерезко: содержание гемоглобина 80— 90 г/л. Однако постепенно оно уменьшается, достигая 50—60 г/л. Цветовой показатель — 0,4—0,6. Содержание ретикулоцитов обычно в норме или несколько понижено. Изменения содержания лейкоцитов, тромбоцитов и лейкограммы появляются лишь при развитии тяжелых изменений в печени.

Эритроциты в мазке резко гипохромны, частично мишеневидные, отмечается анизо- и пойкилоцитоз. В костном мозге обнаруживаются резкое раздражение красного ростка, увеличение числа базофильных эритрокариоцитов и уменьшение количества гемоглобинизированных форм.

Содержание железа сыворотки крови значительно повышено — 60— 100 мкмоль/л. Насыщение трансферрина у большинства больных достигает почти 100 %. После внутримышечного введения 500 мг десферала у больных с нарушением синтеза порфиринов выводится 5—10 мг железа в сутки при норме 0,6—1,2 мг.

В костном мозге при специальной окраске выявляется большое количество сидеробластов, в большинстве эритрокариоцитов гранулы железа кольцом окружают ядро. Такое расположение железа связано с тем, что при недостаточном включении его в молекулу гема металл откладывается в митохондриях, где в норме происходит синтез гема из протопорфирина и железа. При электронной микроскопии митохондрии выглядят набухшими, форма их изменена. В норме в эритрокариоцитах человека митохондрии располагаются вокруг ядра, поэтому расположение гранул железа вокруг ядра говорит о том, что они находятся в митохондриях, а не в плазме, как обычно, когда в различных ее участках обнаруживаются одна-две гранулы железа. Макрофаги костного мозга также содержат большое количество железа в виде ферритина, значительная часть которого располагается в митохондриях. Возможно, что наличие избытка железа в митохондриях приводит к разобщению окисления и фосфорилирирования, обусловливает внутрикостномозговую гибель эритрокариоцитов и неэффективный эритропоэз.

У части больных анемией, связанной с нарушением синтеза порфиринов, повышается уровень глюкозы в крови в результате отложения железа в поджелудочной железе.

У некоторых больных выявляются снижение содержания протопорфирина эритроцитов и повышение содержания копропорфирина. Содержание уропорфирина эритроцитов обычно нормальное. Возможно снижение уровня как протопорфирина, так и копропорфирина эритроцитов, а также предшественников порфобилиногена и δ-аминолевулиновой кислоты. Содержание порфиринов и их предшественников в моче остается нормальным.

Приобретенные анемии

Анемия, связанная с отравлением свинцом

Анемия, связанная с отравлением свинцом наблюдается при попадании в организм большого количества свинца

Она обусловлена прежде всего нарушением образования порфиринов. Кроме того, при отравлении свинцом имеются признаки повышенного гемолиза, связанного с нарушением как мембраны эритроцитов, так и активности некоторых ферментов.

Этиология и патогенез при анемии, связанной с отравлением свинцом

Отравление свинцом наступает в тех случаях, когда он проникает в организм в виде растворимой соли. Наблюдается чаще всего у лиц, имеющих контакт со свинцом на производстве: при добыче свинцовых руд, выплавке свинца, в аккумуляторном производстве, при производстве белил, сурика, дроби, пуль, в кабельном, полиграфическом производстве, при свинцовой пайке водородным пламенем, малярных работах с применением свинцовых красителей.

В настоящее время тяжелые профессиональные отравления свинцом наблюдаются крайне редко. За рабочими, имеющими контакт со свинцом, должно вестись тщательное наблюдение.

Бытовое отравление свинцом может возникать при употреблении пищи из глиняной посуды кустарного производства, при изготовлении которой применяется свинцовый сурик или глет. Кислые продукты и органические кислоты в такой посуде образуют со свинцом растворимые соли, что приводит к развитию отравления.

Описаны случаи легкого отравления свинцом у детей, берущих в рот окрашенные свинцовыми красителями предметы, газеты.

Основную роль в развитии клинических проявлений отравления свинцом играет нарушение синтеза порфиринов и гема. Свинец блокирует сульфгидрильные группы в активных центрах ферментов, участвующих в синтезе гема — дегидразы δ-аминолевулиновой кислоты и гемсинтетазы. В результате этого в моче накапливается δ-аминолевулиновая кислота, а в эритроцитах — протопорфирин.

В связи с нарушением синтеза гема увеличивается содержание железа сыворотки крови.

Помимо указанных, в патогенезе анемии при отравлении свинцом имеют значение, по всей вероятности, и другие механизмы. Так, при отравлении свинцом несколько снижена скорость биосинтеза глобина, особенно α-цепи. Это также обусловливает гипохромный характер анемии. Кроме того, определенное значение имеет повышение гемолиза. Было установлено, что свинец фиксируется на мембране эритроцитов, нарушая активность Na, K-зависимой АТФ-фазы, что приводит к снижению концентрации калия в эритроцитах и укорочению продолжительности их жизни.

Также при отравлении свинцом снижается количество НАД и НАДФ. Поражение нервной системы, вероятнее всего, также связано с нарушением синтеза гема в нейронах (нервных клетках) и с нарушением образования в них АТФ.

Установлено, что характерная для отравления свинцом базофильная пунктация эритроцитов обусловлена нарушением активности фермента пиримидин-5-нуклеотидазы.

Клинические проявления отравления свинцом

Клинические проявления отравления свинцом сводятся прежде всего к поражению нервной системы, органов пищеварения и крови.

Для легкой формы отравления характерны астения, головная боль, головокружение, снижение памяти, плохой сон, боль в конечностях. Наблюдается резкое снижение аппетита. Рентгенологически выявляется ускоренная эвакуация бария сульфата из желудка.

Тяжелая форма отравления свинцом характеризуется более выраженными расстройствами функции нервной системы — синдромом двигательного полиневрита, при котором поражаются преимущественно разгибатели, реже — сгибатели костей и пальцев рук. Возможно появление тетрапарезов. Иногда наблюдаются расстройства чувствительности, появляются боль в конечностях, болезненность по ходу нервов.

При тяжелом отравлении свинцом развиваются признаки энцефалопатии, отмечаются нистагм, дизартрия, тремор. Изредка у детей наблюдаются картина отека мозга, кома, бывают эпилептиформные судороги. Характерно повышение артериального давления, иногда до высоких цифр.

Возможно возникновение свинцовых колик, характеризующихся резкой схваткообразной болью в животе, запором, не поддающимся лечению. В этот период температура тела нередко повышается до субфебрильной. Рентгенологически при свинцовой колике в одних участках пищеварительного канала обнаруживаются выраженные спастические явления, в других — атония.

Характерен для отравления свинцом своеобразный вид больного — землистая бледность с сероватым оттенком, связанная как с анемией, так и со спазмом сосудов и отложением в коже порфиринов. Нередко на деснах выявляется свинцовая кайма, представляющая собой узкую полоску лилового цвета, расположенную в основном у передних зубов.

Лабораторные показатели крови при отравлении свинцом

Изменения в крови наблюдаются во всех случаях отравления свинцом. При легкой форме отравления отмечается умеренная гипохромная анемия, при тяжелой — выраженная. Морфологическое исследование мазков позволяет обнаружить нерезко выраженную мишеневидность эритроцитов, базофильную пуктацию эритроцитов. Содержание ретикулоцитов, как правило, повышено до 3—8 %, количество лейкоцитов не изменяется. СОЭ в пределах нормы. Содержание тромбоцитов, как правило, нормальное, но при очень тяжелых формах отравления снижается. В костном мозге увеличивается число эритрокариоцитов, при окраске на железо обнаруживается большое количество гранул железа, кольцом окружающих ядро. Содержание железа сыворотки крови увеличено, иногда до высоких цифр, реже — нормальное.

Самым характерным биохимическим признаком отравления свинцом является увеличение содержания в моче в десятки раз по сравнению с нормой δ-аминолевулиновой кислоты — до 40—100 мг на 1 г креатинина (при норме 0,5—1,5 мг на 1 г). Содержание порфобилиногена изредка увеличивается лишь в 2—3 раза, а чаще всего остается нормальным. Уровень копропорфирина в 5—10 раз выше чем в норме.

Характерно также повышение содержания в эритроцитах свободного протопорфирина. Его количество иногда достигает 5,13—6,8 мкмоль/л.

Дифференциальная диагностика при отравлении свинцом

Дифференциальная диагностика проводится прежде всего с железодефицитной анемией, так как боль в животе дает основание ошибочно предполагать кровопотерю из желудка или кишок в связи с язвенной болезнью или опухолью. Наличие базофильной пунктации эритроцитов, мишеневидности, высокое содержание железа сыворотки, признаки повышенного гемолиза, симптомы выраженной астении или полиневрита дают основание заподозрить отравление свинцом.

Нередко интоксикацию свинцом приходится дифференцировать с гетерозиготной талассемией. Для гетерозиготной талассемии, так же как и для интоксикации свинцом, характерны гипохромная анемия, базофильная пунктация эритроцитов, повышение содержания ретикулоцитов, резкое раздражение красного ростка костного мозга, высокое содержание железа сыворотки. Однако нормальное содержание δ-аминолевулиновой кислоты при талассемиях, нормальные размеры селезенки при отравлении свинцом, наличие в семье родственников, страдающих талассемией, изменения соотношения фракций гемоглобина дают возможность правильно поставить диагноз.

Дифференциальную диагностику при интоксикации свинцом приходится проводить с различными формами гемолитической анемии, так как и в том и в другом случае имеют место повышение содержания ретикулоцитов, раздражение красного ростка костного мозга, иногда небольшие повышение уровня билирубина. Изредка при отравлении свинцом бывает положительной прямая проба Кумбса, что скорее всего связано непосредственным влиянием свинца на мембрану эритроцитов и с неспецифической сорбцией белков сыворотки на поверхности эритроцитов.

В отдельных случаях при тяжелой степени интоксикации свинцом в моче может обнаруживаться гемосидерин, что при наличии гипохромии эритроцитов дает основание поставить ошибочный диагноз пароксизмальной ночной гемоглобинурии (болезни Маркиафавы—Микели) или гемолизиновой формы аутоиммунной гемолитической анемии.

Интоксикацию свинцом следует дифференцировать также с острой перемежающейся порфирией, для которой характерны полиневрит, иногда тетраплегия, боль в животе, красный цвет мочи, урокопропорфирия. Однако, в отличие от интоксикации свинцом, при острой перемежающейся порфирии не наблюдаются гипохромная анемия с высоким содержанием железа и базофильная пунктация эритроцитов. В моче при острой перемежающейся порфирии обнаруживается прежде всего увеличение содержания порфобилиногена, в значительно меньшей степени δ-аминолевулиновой кислоты, тогда как при отравлении свинцом в первую очередь обнаруживается увеличенное содержание δ-аминолевулиновой кислоты, а уровень порфобилиногена нормальный или повышенный незначительно. Реакция Эрлиха с мочой на порфобилиноген всегда положительна при острой перемежающейся порфирии и отрицательна при отравлении свинцом.

Для определения в моче δ-аминолевулиновой кислоты используется метод Mauzerall и Granick. Мочу пропускают через колонку, содержащую анионит дауэкс 2×3, который собирает порфобилиноген, а затем через колонку, содержащую катионит дауэкс 50×8, где адсорбируется δ-аминолевулиновая кислота. Колонки промывают водой для того, чтобы в элюате не было следов мочевины, затем элюируют порфобилиноген раствором 0,2 М уксусной кислотой, а δ-аминолевулиновую кислоту — 0,5 М раствором уксуснокислого натрия. С помощью ацетилацетона переводят δ-аминолевулиновую кислоту в пиррольную форму и определяют ее количество с помощью реактива Эрлиха, содержащего парадиметиламинобензальдегид, который дает с пиррольной группой красное окрашивание.

В настоящее время для определения δ-аминолевулиновой кислоты применяется более простой, полуколичественный метод, который заключается в следующем. К моче добавляют активированный уголь, который сорбирует на себе вещества, окрашивающие мочу. К бесцветной моче добавляют ацетилацетон, помещают в кипящую водяную баню и проводят цветную реакцию с помощью раствора парадиметиламинобензальдегида.

Количество δ-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена можно относить к суточной моче. Однако более целесообразно произвести расчет на 1 г креатинина, так как порфобилиноген разлагается при хранении мочи и через сутки, когда проводится определение, количество его снижается. Для определения с расчетом на 1 г креатинина может быть использована разовая порция мочи. Мочу следует исследовать в одно время для получения сравнимых результатов. При отсутствии недостаточности почек выделение креатинина в течение суток одинаковое (около 1 г), а концентрация его в моче является мерой разведения мочи.